2 years ago
No comment

Sorry, this entry is only available in
Russian
На жаль, цей запис доступний тільки на
Russian.
К сожалению, эта запись доступна только на
Russian.

For the sake of viewer convenience, the content is shown below in the alternative language. You may click the link to switch the active language.

Исторические аспекты проблемы

Пытливые исследователи давно стремились найти ключ к сокровищницам памяти человека, разгадать за­кономерности ее функционирования, обнаружить ее ма­териальный субстрат. В XIX в. физиологи уже высказы­вали мнение, что процессы памяти связаны с изменения­ми в молекулах вещества мозга. Но в каких именно? На этот вопрос впервые попытался конкретно ответить в 1943 г. шведский гистохимик Холдер Хиден. Он обна­ружил, что во время возбуждения нейронов в них уси­ливается синтез нуклеиновых кислот и белков.

Хиден обучал крысу стучать правой лапой, а затем переучивал ее: давал кусочки пищи только в том слу­чае, если она застучит левой. Можно производить экспе­римент в обратном порядке, начиная с левой лапы, но всякий раз в рибонуклеиновой кислоте нейронов двига­тельной коры больших полушарий меняется состав и расположение нуклеотидов (строго соответственно при­обретенному навыку). Может быть, нуклеиновые кисло­ты ДНК и РНК, в которых зашифрован код наследст­венности, и есть материальная основа памяти? Предпо­ложение это в целом не подтвердилось, но уже в те го­ды были произведены первые попытки лечения людей назначением сайлерта — вещества, стимулирующего синтез РНК. У людей, находившихся на грани слабо­умия, в результате лечения улучшалась память, повы­шалась умственная работоспособность, они становились адекватными внешней среде. Эффект был, правда, не­значительным и быстро прекращался с отменой пре­парата.

Следующий всплеск сенсационных сообщений вызва­ли опыты 60-х годов с планариями — плоскими реснит­чатыми червями, которых обучали выбирать направле­ние в лабиринте, Если использовать свойство планарий поедать своих «собратьев» и скармливать обученных особей их необученным родственникам, то, наевшись, черви становились более сообразительными и обуча­лись в лабиринте в несколько раз быстрее.

Сотрудники кафедры высшей нервной деятельности Московского университета работали с планариями по этой методике. Они вводили им фермент РНК-азу, рас­щепляющий РНК, и обнаружили следующее. Фермент мешает выработке нового рефлекса поиска поворота в лабиринте, но прочно выработанный ранее такой же рефлекс кратковременно затормаживает. Через некото­рое время, после того как исчезал тормозный эффект фермента, планарии прекрасно вспоминали, чему их ра­нее обучали. Эти опыты стали еще одним доказательст­вом, что гипотеза Хидена о кирпичиках памяти в виде молекул РНК не соответствует истине. Материальный же субстрат памяти, так называемые «кирпичики запо­минания», все-таки существуют. В качестве курьеза мо­жно вспомнить, что некоторые ученые опыты с поеда­нием планарии считали «теоретическим подтверждени­ем» разумности случаев каннибализма — поедания осо­бенно умных и сильных своих противников.

В 70-х годах началась новая эра открытий матери­альных субстратов, обусловливающих приобретение на­выков. Начало этому положили работы коллектива нейрохимиков во главе с Г. Унгаром, который в 1971 г. сообщил об идентификации фактора переноса памяти. Белых лабораторных крыс, для которых естественно стремление укрываться в темноте, обучали избеганию темноты. Затем их забивали и приготавливали из их мозга экстракт, который при введении вызывал боязнь темноты у крыс контрольной группы. Из экстракта вы­делили, а затем и синтезировали полипептид — цепоч­ку из 15 аминокислот, названный «скотофобин». Ското­фобин — первый синтезированный полипептид, введение которого вызывало у животных проявление определен­ных навыков без предварительного обучения. Вслед за открытием скотофобина началось бурное изучение пеп­тидов.

В числе первых биологически активных пептидов мозга были открыти амелитин и хромодиопсины. Иссле­дуя действие громких звуков, приводящих нередко к судорогам, на поведение крыс, обнаружили постепенное привыкание животных к таким необычным воздействи­ям. Поиск материального субстрата мозга, вызывающего эффекты привыкания, привел к выделению амелитина. Этот специфический гексапептид состоит из 6 амино­кислот. Введение его другим животным вызывает точно такой же эффект торможения двигательной реакции животного на звук. Из головного мозга золотых рыбок выделено 2 пептида, образующихся при обучении рыб избеганию синего или зеленого цвета, они получили на­звание «хромодиопсины».

В результате этих исследований возник резонный вопрос: могут ли клетки головного мозга синтезировать то огромное количество полипептидов, которое соответ­ствовало бы всему многообразию форм индивидуально­го поведения? Действительно ли на каждый поведенче­ский акт вырабатывается «свой» пептид? Теоретически это возможно. Даже если ограничить размеры цепочки 15 аминокислотами, то число вариантов будет достигать астрономической цифры 3•1019. Такой объем хранения информации на уровне макромолекул практически бес­пределен. Но это пока еще не доказанное предположе­ние, имеющее серьезные возражения.

К настоящему времени ученые многих лабораторий мира сообщили о положительных результатах исследо­ваний, в которых доказано наличие переноса навыка. В чем суть этого феномена, показанного впервые Унгаром? В возникновении поведенческих реакций (рефлек­сов) после введения экстрактов мозга обученных жи­вотных необученным. У животных-реципиентов, получав­ших активное вещество донорского мозга, навык прояв­лялся либо сам собой (спонтанно) при помещении их в аналогичную экспериментальную ситуацию, либо им требовалось предъявление значительно меньшего числа сочетаний сигнальных (условных) и подкрепляющих (безусловнорефлекторных) стимулов для достижения за­данного критерия обученности.

Активным началом, обеспечивающим эффект перено­са навыка, оказались весьма специфичные для конкрет­ной ситуации молекулы-регуляторы, т. е. нейропептиды.

Так, московские физиологи в опытах под руководст­вом В. В. Дергачева показали, что с введенными нейропептидами переносится навык пространственного разли­чения. Крыс-реципиентов с искусственно выработанной постоянной жаждой поместили в лабиринт. Воду для питья они получали из двух поилок, расположенных в разных отсеках лабиринта. Поэтому побежки направо или налево совершали с приблизительно равной часто­той. Через сутки после внутрибрюшинного введения им субстрата мозга крыс-доноров, получавших воду только из левой (правой) поилки, реципиенты в 90% случаев, а иногда и в 100% бежали по тому коридору, направ­ление которого было выработано у доноров. Реципиен­ты продолжали получать воду из обеих поилок лаби­ринта, но отдавали предпочтение левому или правому коридору в зависимости от инъекции мозга «левообу­ченных» или «правообученных» доноров.

Эти результаты могут быть истолкованы только в пользу «специфичности». Они свидетельствуют о воз­можности образования у необученных животных точно таких же поведенческих реакций, которые были выра­ботаны у животных-доноров в данной конкретной си­туации.

Бурное развитие исследований пептидной регуляции памяти началось после работ группы нидерландских физиологов и биохимиков из Утрехта во главе с Де Ви­дом Д. Они подтвердили, что нейропептиды (гормоны, а также фрагменты гормонов гипофиза и гипоталамуса) стимулируют процессы обучения и памяти.

У крыс с врожденной недостаточностью задней доли гипофиза или с удаленным гипофизом способность к обучению существенно снижена. Введение таким крысам гормона задней доли гипофиза — вазопрессина или гор­мона передней доли — кортикотропина (АКТГ) устра­няет нарушения процессов обучения. Перечисленные вещества улучшают память у крыс при отрицательном подкреплении, ускоряя выбор ими под ударами элек­трического тока освещенного отсека в темном лабирин­те. Московские физиологи во главе с И. П. Ашмариным доказали действие пептидов на процессы обучения при положительном подкреплении, когда стимулом обучения служили не удары электрическим током, а пища или вода.

Эти опыты легли в основу развития учения о пепти­дах — регуляторах процессов памяти в организме че­ловека и животных.

Пептиды памяти передней доли гипофиза

В 1964 г. из гипофиза овец был выделен бета-липотропный гормон. Клетки, продуцирующие данный гор­мон, расположены в передней доле гипофиза. Гормон состоит из 91 аминокислоты, его фрагменты — актив­ные нейропептиды.

У многих нейропептидов, особенно у кортикотропина, меланотропина, окситацина, регуляторами функций слу­жат не только целые молекулы вещества, но и их фраг­менты. Некоторые фрагменты имеют самостоятельное название и функциональное назначение. Так, линейная часть из трех аминокислот у окситоцина выполняет все функции меланостатина.

У бета-липотропина участок 61—91 соответствует бе­та-эндорфину, 41—58 полностью соответствует бета-ме­ланоцитстимулирующему гормону, а последовательность аминокислот с 47 по 53 идентична цепочке 4—10 адре­нокортикотропного (АКДТ) и меланоцитстимулирующе­го (МСГ) гормонов.

Было предположено, что гипофизарный гормон бета-липотропин — это молекула-предшественник (прекур­сор) для данных нейропептидов, участвующих в выра­ботке, усилении и трансформации новых поведенческих реакций. Участие липотропина и его фрагментов в меха­низмах центральной регуляции было впервые показано на основании наблюдений за крысами с разрушенным гипофизом. Поведенческие нарушения у таких крыс уст­ранялись введением АКДТ, МСГ или их фрагментов.

Существовало мнение, что гормоны нейропептиды влияют на поведение посредством своих классических гормональных эффектов. Так, вазопрессин — за счет повышения артериального давления и улучшения крово­снабжения головного мозга, АКТГ — за счет стимуля­ции надпочечников. Это мнение оказалось несостоятель­ным. В частности, поведенческие эффекты кортикотро­пина и меланотропина не зависят от влияния их на функции надпочечников или на пигментный обмен. Фраг­менты АКТГ1-10 и АКТГ5-10 оказывают положительный эффект на выработку рефлексов, эквивалентный эффек­ту целой молекулы. По-видимому, обладающий пове­денческой активностью участок цепочки расположен в области АКТГ4-10. Фрагмент полностью аналогичен по аминокислотному составу соответствующему участку в меланотропине. Было установлено, что АКТГ и его ана­логи вовлечены в процессы обучения и памяти, поэтому оказывают свое благотворное влияние на поведенческую активность.

Позднее на моделях нарушений памяти была пока­зана возможность использования фрагментов гормонов передней доли гипофиза в качестве лечебных средств. Они устраняли потерю памяти экспериментальных жи­вотных, вызванную ингаляцией углекислого газа, элек­тросудорожным шоком, внутримозговым введением ток­сических веществ.

Появление нового класса биологически активных ве­ществ — низкомолекулярных фрагментов гипофизарных гормонов — нейромодуляторов поведенческих реакций— поставило перед исследователями задачу изучения структурной активности этих веществ. Возросшие воз­можности химии органического синтеза позволяют ис­кусственно получать пептиды, аналогичные природным, и искать новые, более эффективные структуры, с новы­ми полезными свойствами.

Большая работа в этом направлении была проделана коллективом научных сотрудников Института молеку­лярной генетики АН СССР во главе с В. Н. Незавибать­ко и М. А. Пономаревой-Степной. Они получили фраг­менты АКЛТ4-10 с новыми интересными свойствами; пеп­тиды с более длительным сроком действия и пептиды с выраженным успокаивающим эффектом. В частности, они сообщили о получении модифицированного аналога, имеющего следующую формулу: Мет-Глю-Гис-Фе-Про-Гли-Про. Это вещество в 2—3 раза ускоряло обучение крыс при введении в желудочки мозга в дозе 10-6 г/кг массы, эффективно также и при подкожном введении, сохраняет свой эффект при обучении через 1,5—2 ч пос­ле инъекции, улучшает не только первичное обучение, но и долговременную память.

Эксперименты на животных послужили базой для дальнейших исследований нейропептидов на человеке, убедительно доказали участие кортикотропина, меланотропина и их фрагментов в реакциях организма. Естест­венно, у исследователей возникли вопросы, могут ли нейропептиды стать действенными лекарственными средествами? Будут ли они так же эффективны у человека, как и у животных? Для ответа на эти вопросы во мно­гих лабораториях (как в нашей стране, так и за рубежом) были поставлены эксперименты. Расскажем об одном из них.

В ФРГ добровольцам вводили фрагмент АКТГ4-10 с целью воздействия на процессы памяти, умственной ра­ботоспособности и операторской деятельности. Выяви­лось следующее: нейропептиды повышали уровень бод­рости (бдительности) и зрительного внимания, предот­вращали умственное утомление, повышали психический тонус, усиливали мотивации. Подкожное введение АКТГ4-10 ускоряло зрительно-моторное обучение, улуч­шало зрительную кратковременную память, сокращало время двигательной реакции. Пептиды этой группы по­вышали чувствительность к восприятию сигналов, спо­собствовали выделению структуры стимула из шума.

Имеются единичные сообщения о неэффективности фрагментов АКТГ, точнее, об их слабом влиянии на че­ловека в сравнении с мощными эффектами, получаемы­ми на животных. Негативные сообщения касались влия­ния пептидов на молодых здоровых добровольцев, ко­торые принимали участие в эксперименте. Во всех те­стах в контрольных исследованиях без препарата они уже показывали высокие результаты, весьма близкие к оптимальным, поэтому существенного улучшения пси­хических реакций в такой ситуации не было. Тем не менее были произведены первые попытки исследования фрагментов АКТГ непосредственно на эффективность выполнения задач операторского профиля.

Труд операторов становится преобладающим в об­щей массе профессий. В наш век научно-технического прогресса ученые обязаны думать об оптимизации тру­да во взаимодействии человека с техникой. Оператору необходимо правильно воспринимать сигналы, прини­мать быстро и четко решения, выполнять заданные дви­жения, безошибочно включая необходимые тумблеры, нажимая нужные кнопки. Это требует высокого напря­жения, достаточной активности и уровня бодрствова­ния головного мозга. Задача исследователей — найти пути улучшения и стабилизации процессов, включенных в операторскую деятельность, препятствовать процессам утомления, возникновения грубых ошибок в деятельно­сти, которые могут привести к непоправимым послед­ствиям. Показанные на животных активация внимания, улучшение памяти, ускорение выработки рефлексов лег­ли в основу исследований участия пептидов мозга человека в базисных механизмах его деятельности. Так, исследовали действие нейропептидов на функции добро­вольцев, выполняющих простую операторскую работу.

Оказалось, что фрагменты кортикотропина у опера­торов, выполняющих заданную двигательную реакцию в ответ на звуковой тон, сокращают время реакции. Кроме того, они замедляют частоту сердечных сокраще­ний во время работы, т. е. уменьшают состояние внут­ренней эмоциональной напряженности.

В ФРГ организовано серийное производство аналога АКТГ4-10 коммерческого препарата Орг 2766. Это созда­ет предпосылки для возникновения нового направления в русле психофармакологии операторского труда. Появ­ляется возможность с помощью нейропептидов избира­тельно стимулировать (или подавлять) необходимые в соответствующей ситуации элементы целенаправленной психической деятельности у людей.

Можно обобщить первые результаты применения кортикотропина, меланотропина и их фрагментов в кли­нике. АКТГ4-10 оказывало благотворное влияние на про­цессы внимания и некоторые другие психические спо­собности у детей и взрослых людей с симптомами ум­ственной отсталости. Кроме того, введение фрагментов кортикотропина больным со старческими нарушениями психики (деменцией) приводило к уменьшению симпто­мов агрессивности, злобности, депрессии, смущения и самоунижения. Больные после приема препаратов ста­новились энергичнее, повышалась их поведенческая ак­тивность, увеличивалась мышечная сила, сокращалось время двигательной реакции.

Перечисленные эффекты были бесспорные и весьма достоверны, но у большинства больных недостаточно выражены. У некоторых из них отмена препарата сразу же устраняла положительные сдвиги, достигнутые в ре­зультате лечения. Повторный курс был, как правило, менее эффективен, чем первичное назначение. Возмож­но, новые селективные аналоги кортикотропина, защи­щенные от ферментативного разрушения, будут дейст­вовать сильнее и длительнее, тогда начнется интенсив­ное внедрение методов лечения нейропептидами непо­средственно в невропатологию. Уже имеются сообще­ния о возможности с помощью АКТГ4_10 улучшать нерв­но-мышечную передачу (у больных миастенией и мы­шечной атрофией), ускорять регенерацию поврежденных нервных стволов, увеличивать силу мышечного сокраще­ния, задерживать наступление утомления в работающей мускулатуре.

Рассмотрим интересующие нас механизмы действия кортикотропина и меланотропина, оказывающие регули­рующие воздействия на реакции мозга. Передняя доля гипофиза секретирует адренокортикотропный гормон. Он стимулирует функцию надпочечников, способствует вы­делению ими гормонов. Меланоцитстимулирующий гор­мон продуцируется клетками промежуточной доли ги­пофиза. Различают альфа-, бета- и гамма-МСГ, имею­щие различную длину белковых цепочек. Альфа- и бе­та-МСГ имеют общий с кортикотропином сегмент на уровне АКТГ/МСГ4_10. Меланоцитстимулирующий гор­мон вызывает пигментацию у рыб, амфибий и репти­лий.

Для «взрыва» исследований, посвященных нейропептидам, существовали три логические предпосылки. Об одной из них мы уже писали — это работы X. Хидена и Г. Унгара. Вторая предпосылка — работы известного канадского ученого Г. Селье о стрессе. Он показал, что психическая нагрузка, эмоциональные стимулы, вызы­вающие опасения, страх и другие стрессоры, приводят к выбросу в кровь из гипофиза АКТГ и МСГ как у жи­вотного, так и у человека. В начальных фазах стресса, когда не наступило истощения, увеличение в крови уров­ня биологически активных веществ, в том числе АКТГ и МСГ, повышает активность центральной нервной си­стемы, улучшая процессы памяти, умственной работо­способности, внимания.

Третья предпосылка — наблюдения врачей, специа­листов по внутренним болезням. Из опыта клинического применения кортикотропина в качестве терапевтическо­го средства при ревматизме было известно, что он влия­ет на психический статус человека, т. е. на настроение и умственную работоспособность. Эти три логические предпосылки сегодня слились воедино, став основой уче­ния о нейропептидах — участниках интегративных про­цессов мозга.

Эффекты пептидов во многом напоминают действие типичных психостимуляторов, в частности амфетамина. Однако двигательное возбуждение, возникающее после введения амфетамина, никогда не наблюдается после введения нейропептидов, т. е. классические психостиму­ляторы и фрагменты АК.ТГ имеют общие механизмы возбуждения психической деятельности, процессов мо­тивации, обучения и памяти, но на двигательную си­стему они влияют различно. Аналогия с психостимуля­торами наблюдается и в тестах с устранением действия снотворных. Пептиды этой группы способны устранять страх, т. е. обладают анксиолитическим свойством.

Структурную активность аналогов АКТГ/МСГ крат­ко можно обобщить следующим образом. Минимальной активностью обладает секвент АКДТ4_7, он же альфа-МСГ4_7, он же бета-МСГ4_10, формула которого имеет следующий вид: Мет-Глю-Гис-Фе. АКТГ4_10, удлиненный на три аминокислоты: Мет-Глю-Гис-Фе-Арг-Трп-Гли — самый действующий в психоактивирующих и поведенче­ских эффектах. Отрезок цепочки АКДТ7_9 усиливает продолжительность действия пептидов, фрагмент АКТГ7_16 напоминает своей активностью АКТГ4_10, но в дозе на 6 порядков большей, чем АКТГ4_10. Все по­веденчески активные пептиды обязательно содержат в седьмом положении ключевую для специфической пове­денческой активности фрагментов кортикотропина ами­нокислоту фенилаланин. Искусственная замена нату­ральной левовращающей аминокислоты на правовраща­ющий изомер (Д-фенилаланин) меняет поведенческие эффекты синтетических аналогов на противоположные, и тогда фрагменты АКТГ/МСГ тормозят обучение и вос­произведение условнорефлекторных навыков, ухудшают процессы внимания, резко нарушают процессы памяти.

Замена других аминокислот в структуре АКЛТ4_10 на их правовращающие изомеры не вызывает изменения поведенческих эффектов на противоположные, а просто ослабляет их действие в результате существенного изме­нения стереохимической структуры. Усиливает поведен­ческие эффекты пептидов окисление метионина в поло­жении «4» до метионинсульфоксида, что, в свою очередь, полностью убирает МСГ-активность аналогов. Комбинации с заменой аминокислот усиливают друг друга, что позволяет уменьшить эффективную дозу пеп­тида в десятки тысяч раз по сравнению с природным фрагментом.

Можно заключить, что в структуре биологически ак­тивного пептида существует фрагмент, так называемое «ядро», обязательное для наличия поведенческой актив­ности. Наряду с таким центром, или «ядром», имеются участки, ответственные за усиление специфической ак­тивности. Третий тип фрагментов — участки, необхо­димые для контакта с нужной клеткой в нужном ор­гане.

А каковы же механизмы, обусловливающие поведен­ческие реакции пептидов? За счет чего они стимулируют внимание, обучение, умственную работоспособность? Ка­ковы тонкие взаимодействия пептидов со структурами клеток?

Научные факты свидетельствуют о том, что поведен­ческие эффекты пептидов-фрагментов кортикотропина и меланотропина тесно связаны с влиянием пептидов на нейромедиаторную передачу в структурах головного мозга и способностью усиливать в нейронах синтез бел­ка за счет ускорения вовлечения в синтез аминокислот. Вовлечены ли нейропептиды непосредственно в нейро­медиаторную передачу сигнала или они играют роль модулятора этой передачи, окончательного ответа пока не получено.

Если на уровне клеток и тканей пептиды — стимуля­торы естественных метаболических процессов, то на уровне целого организма фрагменты кортикотропина и меланотропина ускоряют формирование новых поведен­ческих программ, стабилизируют эти программы, уско­ряют адаптивное поведение животных. Они являются компонентами нормальных процессов высшей нервной деятельности человека и животных.

Нейропептиды, оптимизирующие поведенческую дея­тельность организма в ответ на внешние воздействия, представляют собой новый класс регуляторных биологи­чески активных веществ. Они влияют на формирование новых и изменение сложившихся, а зачастую и генети­чески обусловленных программ поведения.

Бесспорно, что пептиды данной группы — психоак­тивные соединения, оптимизирующие адаптивное поведение животных. Исследования на здоровых доброволь­цах свидетельствуют, что фрагменты АКТГ/МСГ дале­ко не безразличны для человека, но эффекты их намно­го слабее. Более оптимистичны клинические наблюде­ния. Есть все основания полагать, что на базе этих ней-ропептидов скоро будут созданы новые лекарства для лечения умственной отсталости, психозов, старческой деменции и других заболеваний. Возможно, на основе природных веществ будут синтезированы пептиды-регу­ляторы основных функций мозга, позволяющие бороть­ся с психическим утомлением, повышать умственную ра­ботоспособность.

Пептиды памяти задней доли гипофиза

Химическая структура и периферическая активность гормонов задней доли гипофиза вазопрессина и оксито­цина хорошо известны после работ американского ис­следователя Дю Виньо с 50-х годов нашего столетия. Интенсивное изучение этих веществ связано с обнару­жением у них возможности влиять на поведение и па­мять.

Вазопрессин и окситоцин филогенетически близки друг другу и выполняют в организме человека и живот­ных множество разнообразных функций. У млекопита­ющих введение вазопрессина повышает артериальное давление, у птиц и рептилий понижает, у тех и других значительно замедляет выделение почками мочи (так называемый антидиуретический эффект). Окситоцин, отличающийся от вазопрессина двумя аминокислотами в положениях «3» и «8», увеличивает тонус гладкой мус­кулатуры внутренних органов, играет важную роль в процессе сокращения беременной матки, влияет на лак­тацию. У млекопитающих эти гормоны образуются в клетках гипоталамических ядер мозга — супраоптического паравентрикулярного. Затем они спускаются по нейросекторным окончаниям в заднюю долю гипофиза. Там они накапливаются в виде гранул и выделяются оттуда в необходимых случаях. Например, при посту­плении импульсов от внутренних органов: сосудов родо­вого канала, соска лактирующей молочной железы.

Структура двух основных гормонов задней доли ги­пофиза выглядит следующим образом (Подробнее см.: Хохлов А. С, Овчинников Ю. А. Хи­мические регуляторы биологических процессов. М., Знание (сер. «Биология»). 1969):

Сходство химических структур и общее происхожде­ние приводят к тому, что биологические активности в определенной степени у них близки, т. е. вазопрессину присущи окситоцические свойства, а окситоцину — вазо-прессорные.

В последние годы внимание исследователей было привлечено к этим гормонам в связи с возросшим ин­тересом к проблеме пептидов — модуляторов памяти, сна и боли. Наряду с фрагментами АКТТ вазопрессин и окситоцин активно влияют на поведение животных, существенно улучшают долговременную память, устра­няют дефекты обучения и нарушения поведенческой ак­тивности у животных.

Окситоцин и вазопрессин, непосредственно регулируя процессы памяти, действуют не всегда однонаправленно. Окситоцин в эксперименте с белыми крысами ухудшал способность к обучению в тесте «запрыгивания на жер­дочку» в отличие от вазопрессина, облегчающего выпол­нение этого теста, т. е. эффекты вазопрессина в неко­торых тестах могут быть противоположны окситоцину. В то же время при исследовании их действия на выра­ботку рефлекса активного избегания в лабиринте най­дено совпадение их эффектов. Но окситоцин обладал не более чем 13% активности в сравнении с вазопрессином, который и на сегодняшний день остается самым сильным веществом, улучшающим долговременную па­мять.

Существует проблема поиска лечебных средств, ко­торые устраняют нарушения памяти. Отработаны моде­ли нарушенной памяти (амнезии) на крысах с введени­ем токсических веществ, электрошоком, помещением животного в атмосферу с повышенным содержанием уг­лекислого газа. У крыс вызывали нарушения памяти, а затем вводили вытяжки из гипофиза других животных или синтетические нейропептиды.

Действие вазопрессина оказалось самым сильным и длительным, а систематическое его введение полностью восстанавливало способность к обучению. На обычных крыс и мышей инъекции вазопрессина также оказывали благотворное влияние: приобретение поведенческих на­выков у них резко улучшалось, а торможение вырабо­танных инструментальных рефлексов существенно за­медлилось. Эти эффекты были прочными и долговремен­ными. Предварительное введение вазопрессина и окситоцина защищало выработанный навык от искусствен­ных нарушений памяти.

В разных лабораториях мира нередко получали про­тивоположные по смыслу эффекты от введения нейро­пептидов. Почему? Оказалось, что проявление действия вазопрессина и окситоцина находится в большой зависи­мости от дозы, способа введения, структуры исследуе­мого пептида. Так, введение вазопрессина подкожно нормализует водный и электролитный обмен, не сказы­ваясь на поведении. Инъекция весьма малых доз нейропептида непосредственно в желудочки мозга устраняет нарушенные процессы обучения и памяти, не влияя на водно-электролитный баланс организма. Малейшие из­менения структуры вещества могут устранить эффект, усилить положительные свойства пептида или сообщить ему отрицательные качества.

Активный целенаправленный поиск веществ-психо­стимуляторов, лишенных периферического действия на внутренние органы, привел к созданию аналогов вазо­прессина без концевой аминокислоты «глицина». Не дей­ствуя на процессы выделения и не вызывая повышения артериального давления, они обладают сильными пове­денческими эффектами. Вазопрессин и его аналоги син­тезированы в Институте органического синтеза АН Лат­вийской ССР (г. Рига) под руководством Г. И. Чипенса, этой же группой химиков-синтетиков получены и другие селективные пептиды с психотропным действием, лишенные периферических гормональных эффектов. За создание промышленной технологии синтеза пептидов эта группа исследователей совместно с московскими учеными получила Государственную премию СССР (1979 г.).

Различное действие гормонов на процессы памяти и обучения связывают с разными частями молекулы. Так, кольцевую структуру молекулы, замкнутую цистеиновым мостиком, соотносят с эффектами долговременной памяти, а линейную короткую цепочку — с процессами воспроизведения и воспоминания. Дифференцированное влияние на процессы памяти доказывает, что усиление запоминания или воспроизведения осуществляется толь­ко после распада молекулы на части. Биотрансформа­ция молекулы пептида происходит под влиянием фер­ментов, локализованных в различных структурах голов­ного мозга, отвечающих соответственно за запоминание или воспроизведение.

Изучение активности кольцевых и линейных струк­тур, т. е. составных частей природных вазопрессина и окситоцина, подтвердило, что все они слабее активности целых молекул. Особый интерес исследователей привле­кла линейная часть окситоцина, состоящая из трех ами­нокислот пролина—лейцина—глицина и полностью соот­ветствующая формуле меланостатина. Биологам извест­но, что меланостатин тормозит выброс в кровь мелано-цитстимулирующего гормона (МСГ).

Исследование тонких механизмов действия вазопрес­сина показало, что он усиливает или ослабляет актив­ность отдельных нейромедиаторных систем мозга. На­пример, стимулирует нейромедиаторные системы (до­фамин и норадреналин) (Нейромедиаторная система — взаимосвязанная структура из образований головного мозга, ответственная за регу­ляцию соответствующих реакций организма, а нейропередатчиками между клетками в ней служат дофамин, ацетилхолин и другие медиаторы. Подробнее о нейромедиаторной системе см.: Гле­бов Р. Н. Мозг, синапсы и передача информации, М., Знание (сер. «Биология»), 1984). Нейропептиды опосредованно через нейромедиаторные системы влияют на поведенче­скую активность.

Кроме поведенческих эффектов, вазопрессин и окситоцин оказывают антинаркотическое и антиалькогольное действие. Так, окситоцин в 5 раз сильнее, чем вазопрес­син, усиливает невосприимчивость к обезболивающему действию морфина. Оба этих нейропептида в то же вре­мя увеличивают психическую зависимость животных от наркотика. Кольцевая часть их молекулы ответствен­на за выработку невосприимчивости, а линейная — за усиление зависимости. В серии экспериментов с само­введением героина на крысах исследовали выработку зависимости животных от наркотика при систематиче­ском потреблении больших доз. Оказалось, что вазо-прессин и его аналоги существенно уменьшают количе­ство актов самовведения наркотического вещества и дозы потребляемого героина. Эти свойства пептидов, ви­димо, можно использовать в будущем для получения но­вых эффективных средств борьбы с наркоманиями и ал­коголизмом.

Клинические исследования психотропной и нейро­тропной активности вазопрессина и окситоцина пока весьма немногочисленны, но тем не менее они под­тверждают важную роль этих природных веществ в жизненно важных реакциях мозга. Если раньше нейро­лептиды в клинике использовали в основном в гинеко­логии и эндокринологии, то в настоящее время появи­лась возможность применения этих средств в психонев­рологии. В первых исследованиях на добровольцах бы­ло найдено, что вазопрессин, участвуя в процессах па­мяти, улучшает обучение. При этом способность к обу­чению и качество долговременной памяти человека пря­мо пропорциональны уровню вазопрессина в спинномоз­говой жидкости (ликворе). Некоторые авторы отмечали, что, кроме положительного влияния на память, вазо­прессин оказывал благотворное действие на социальную адаптацию и интеллект, нормализовал нарушенную электроэнцефалограмму.

Побочные явления, возникающие после приема нейро­пептидов, в виде кратковременного подъема артериаль­ного давления, малых сдвигов показателей крови, были временными и часто исчезали без отмены препарата. Начинается применение для лечения людей синтетиче­ских аналогов, полностью лишенных подобных отрица­тельных свойств. Вазопрессин предотвращал у пациен­тов психиатрической клиники нарушения памяти при лечении их электрошоком, положительно сказывался на скорости обучения, устранял тяжелые нарушения эмо­ционального состояния у больных с депрессиями. Эф­фективно лечение вазопрессином больных с эмоциональ­ными нарушениями, детей с умственной отсталостью. Есть предварительные сведения о сильном действии вазопрессина и его аналогов в лечении наркоманий и от­равлений наркотиками.

Рассмотренные нами положения подтверждают уча­стие пептидов в нормальных процессах памяти. Клини­ческие исследования показали, что в зависимости от тя­жести и вида поражения мозга вазопрессин повышает действие системы с наиболее сниженным уровнем функ­ционирования. Поэтому у одних групп больных он улуч­шает долговременную память, у других — кратковре­менную, у третьих восстанавливает эмоциональное со­стояние или сниженные социальную адаптацию и интел­лект. Этот факт доказывает возможность раздельного влияния на виды памяти, некоторые базовые свойства структуры личности человека.

***

Все ранее сказанное о пептидах группы вазопресси­на—окситоцина и фрагментах кортикотропина—меланотропина дает основания предполагать наличие двух си­стем стимуляции памяти: специфической и неспецифи­ческой. В специфическую входят скотофобин, хромоди­опсины, амелитин и подобные им факторы, введение ко­торых сообщает организму животного четко определен­ный навык. К неспецифической относятся вещества ти­па вазопрессина и кортикотропина, которые стимулиру­ют поведенческие системы организма, находящиеся в данный момент в максимальном напряжении. В зависи­мости от условий, в которые попадает организм челове­ка или животного, может включаться та или иная си­стема. Но работают они одновременно или раздельно с преобладанием какой-либо одной из них, сегодня мы не знаем и можем об этом только гадать.