2 years ago
No comment

Sorry, this entry is only available in
Russian
На жаль, цей запис доступний тільки на
Russian.
К сожалению, эта запись доступна только на
Russian.

For the sake of viewer convenience, the content is shown below in the alternative language. You may click the link to switch the active language.

Почему столь велик сегодня интерес к проблеме, обозначаемой коротким термином «нейропептиды»? Ведь действительно велик, если ежегодно в СССР и за рубежом организуется несколько спе­циальных конференций, совещаний, школ. Если не пустуют порт­фели пяти специализированных журналов да и вообще, судя по изданиям «Медикус индекс» и «Каррент контенс», ежегодно пуб­ликуется более тысячи статей, так или иначе связанных с этой тематикой. Удивительно разнообразен состав специалистов, пыта­ющихся разговаривать на едином «пептидном» языке. От химиков-синтетиков до врачей-психиатров, от молекулярных генетиков до физиков-теоретиков. Всем есть дело до нейропептидов!

Назревает своеобразный юбилей. Ровно десять лет назад Дж. Хьюз и X, Костерлиц из Абсрдинского университета впервые получили из мозга два опиоидных пептида, которые назвали энкефалинами. Но неблагодарное это дело искать в науке юбилейные отметки, никак не могут они быть точками отсчета. В 1951 г. X. С. Коштоянц, профессор Московского университета, опубликовал сов­сем забытую теперь брошюру «Белковые тела, обмен веществ и нервная регуляция». Конечно, там и речи не было о нейропептидах в современном понимании. Но идея была уже в пути.

Пептидный «бум» случился не на пустом месте. Во-первых, ему предшествовала солидная теоретическая основа, а точнее, вкус к поиску веществ-регуляторов — от тех самых почти абстрактных «белковых тел» до нынешних простагландинов и циклических нук­леотидов. Во-вторых, изучение эндогенных пептидов пало на хо­рошую почву современного методического арсенала, связанного с успехами аналитической биохимии, иммунологии, нейрофизиологии. Да и сама эмоциональная привлекательность перспективного на­правления, приток свежих умов, наконец, соединение воедино спе­циалистов различного профиля, мыслящих неожиданными катего­риями, — все это катализировало бурное развитие проблемы.

Можно рискнуть сформулировать три причины, определившие столь выраженный интерес к исследованию нейропептидов.

  1. Ошеломляющие перспективы вероятного практического ис­пользования: память, обучение, обезболивание, регуляция стрессо­вых и агрессивных реакций, сон, шоковые и экстремальные состоя­ния организма.
  2. Сопричастность нейропептидов практически с любой функ­цией высших организмов, словно речь шла об открытии универсаль­ных регуляторов. Посмотрите перечень, приводимый на стр. 4—5 этой брошюры и удивитесь невероятной палитре регуляторной мис­сии этих веществ. В декабре1984 г. в Пущине прошла Всесоюзная школа-семинар, организованная НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина, которая так и называлась «Нейропептиды — от ней­рона к поведению».
  3. Самое существенное с точки зрения фундаментального знания нейропептиды заставили пересмотреть некоторые ключевые принципы как биохимических, так и особенно физиологических правил ре­гуляции функций — регуляции, реализуемой на всех уровнях ин­теграции живого организма — от мембраны до функциональной си­стемы в целом.

В брошюре В. Д. Бахарева «Пептиды-регуляторы», естественно, речь идет лишь о небольшой части этой проблемы. Автор преду­преждает об этом. Однако в тщательно описанном материале оста­ется ощущение какой-то разнородности, мозаичности. Остается не­понятной логика функционирования нейропептидов как определен­ного класса веществ-регуляторов. Острее всего это чувствуется в заключительной части брошюры, где прямо ставится вопрос: а су­ществует ли вообще функциональный класс нейропептидов? Или выделение их из обширного множества физиологически активных веществ чисто формальное: они состоят из определенного количест­ва аминокислот? Вероятно, Бахарев точно угадывает ситуацию: на сегодняшний день в теме пептидов-регуляторов больше фактологии, нежели обобщенных закономерностей. Быть может, здесь нужны иные подходы, иная точка зрения. В недавно вышедшей книге «Мозг» (Мир, 1984) статье Ф, Крика предпосланы такие строки: «Раздумывая о самом себе, человеческий мозг открыл некоторые поразительные факты. Чтобы понять, как он работает, очевидно, нужны новые методики его исследования и новая система поня­тий». Исследование нейропептидов — внутренний аналог этой си­туации,

Сегодня известно более ста различных физиологически актив­ных пептидных веществ, 30—40 из них исследованы довольно по­дробно; определена физиологическая функция, но хорошо изучено не более десятка. Да и кто поручится за это «хорошо», если все время обнажаются новые грани причастности того или другого пеп­тида к новым ситуациям, системам, веществам? Это обстоятельство в какой-то мере есть характеристика нынешнего состояния пробле­мы, Мы еще далеки от понимания внутренних причин регуляторных механизмов, согласно которым выполняют свое предназначение ней­ропептиды.

И все-таки… Пусть пока, пусть в общей форме, но следует по­пытаться выстроить ориентирующие вехи. Порядок начинается с обозначения понятий, с классификации. Почему именно нейропеп­тиды? В 1983 г. в «Лайф Сайнс» появилась статья Э, Кастина от­носительно недопустимости наименования отдельных пептидов по их первичному действию в организме. Такая номенклатура дезори­ентирует, побуждает к одностороннему исследованию веществ. По­смотрите на стр. 51—52, в каких ролях фигурирует тиролиберин… Л ведь исходно этот небольшой трипептид был открыт как сти­мулятор функции тиреотропного гормона. А вазопрессин, семичлен­ный фрагмент которого оказался столь интересным регулятором про­цесса обучения, Но вникните в его наименование — вазопрессин, т. е. тот, кто сдавливает, сужает сосуды, а значит, повышает арте­риальное давление.

Подверглось пересмотру представление об исключительно нейротропной функции регуляторных пептидов. В декабре 1984 г. в Ленинграде состоялся симпозиум «Система мозговых и внемозговых пептидов». Но уже в ходе первых заседаний выяснилась услов­ность такого деления: ни по локализации пептидов, ни по топогра­фии регулируемых ими функций ни одно из веществ не имело каких-либо исключений, И вместо емкого «нейропептиды» приходится использовать семантически более громоздкое, но ничего не попишешь, более точное «регуляторныс пептиды».

Когда мы говорим, что исследование регуляторных пептидов заставило пересмотреть некоторые принципы управления физиоло­гическими функциями, следует прежде всего выделить основную причину, которая определила разносторонность и многофактор­ность их действия. Нейромедиаторы? Да, для многих пептидов четко обозначена функция передатчиков нервного импульса. Но кроме того, они могут работать дистантно, подобно настоящим гор­монам. (В брошюре приводится аналогия с телефонной и радио­связью.) Но они могут также выступать в роли «регулятора регу­ляторов», т. е. факторами, инициирующими или, наоборот, тормозя­щими активность других физиологически активных пептидов.

Регуляторные пептиды оказались удивительно гибким средст­вом для взаимодействия как с простыми, так и сложными струк­турами организма. Они оказались удачными «спарринг-партнерами» более простых физиологически активных соединений — катехолами-иов, ацетилхолина и др. Я спросил как-то П. Оэме, крупнейшего фармаколога ГДР, фанатика в исследовании полипептидной суб­станции П: «Это вещество регулирует буквально все — от прони­цаемости сосудистых капилляров до стрессобусловленных патоло­гий. Это не кажется странным?» И он ответил спокойно: «Нисколь­ко. Потому что, во-первых, в каждом случае вещество «П» — один из элементов сложной регуляторной цепи. А во-вторых, следует до­пустить, что в большинстве случаев работает не сам одиннадцати­членный пептид, а его фрагменты».

Итак, принципиально новое, что принесло изучение нейропептидов, состоит в том, что комбинацией аминокислотных последо­вательностей — длинных и коротких — можно сформировать уни­кальное разнообразие вариантов регулирования физиологических процессов. В природе, как и в музыке, гармония создается беско­нечным сочетанием ограниченного числа исходных элементов.

«Но подождите, — скажете вы, — кто же тогда наводит по­рядок в этом многомерном хаосе? По каким правилам регламен­тации пептиды организуются в строго нужные сочетания и вершат свое дело в тех регионах и системах, где это действительно не­обходимо?»

Очень сложный вопрос. Его постановка подразумевает только то, что такие правила должны существовать, иначе функция пеп­тидов-регуляторов станет бессмысленной. Более того, можно счи­тать, что именно эти правила отшлифовались эволюцией одновре­менно с увеличением числа пептидов, вовлекаемых в регуляцию по мере усложнения функций у высших организмов. Есть непреложный биологический закон: совершенная физиологическая функция тре­бует столь же совершенного структурного и регуляторного обес­печения. Там, где этот закон нарушается, возникает болезнь.

Мы хотим попытаться выделить несколько аспектов, обобща­ющих понимание нейропептидов как системы веществ-регуляторов, веществ нового класса и новых функциональных возможностей.

Образно говоря, работа пептидов-регуляторов соответствует наименованию популярной телевизионной передачи «Что? Где? Когда?». Какой пептид, это — первое. Он может быть уникален в осуществлении данной регуляторной функции или, наоборот, од­ним из группы однотипных регуляторов. Далее. В центральной ре­гуляции артериального давления крови, т. е. регуляции, связанной с определенными структурами головного мозга, участвуют ангио­тензин, брадикинин, энкефалины. Все они повышают давление при интрацеребральном введении. Однако при внутреннем введении (периферическая регуляция!) брадикинин и энкефалины, наоборот, давление понижают. Значит, где — это тоже важно. Уже упомя­нутый ангиотензин, помимо влияния на давление, выполняет еще ряд совершенно отличных функций: тормозит питьевой рефлекс, вы­свобождает из соответствующих зон мозга эндорфин и вазопрес­син, блокирует алкогольную мотивацию. Учитывая нынешние пред­ставления о нейрохимической топографии отдельных зон и участков головного мозга, вопрос о том, где происходит активация (высво­бождение), рецепция и деструкция пептида-регулятора, является немаловажным.

Наконец, когда. Регуляция должна срабатывать в нужное вре­мя — ни раньше, ни позже. Биохимик А. Камарго, детально иссле­довавший центральные функции брадикинина, говорит о «включа­ющей» миссии этого пептида в определенные периоды онтогенетиче­ского развития организма. Итак, что, где, когда — вот первые три правила регламентации регуляторной деятельности нейропептидов.

Необычайно интересна энзимология пептидов-регуляторов. Не­редко как-то забывается, что нейропептид как субстанция опреде­ленного назначении существует не сам по себе, а возникает и раз­рушается под действием определенных ферментов — нейролепти­даз. С деятельностью этих ферментов связано понятие «процессинг», которое подразумевает процесс последовательного отрезания от большой белковой молекулы определенных ее фрагментов. В про-пептиде существуют некие сигнальные участки, пары аминокислот­ной последовательности, как бы указывающие ферменту места его работы. Одной из самых интересных идей в этом направлении стала догадка о том, что молекула предшественника энкефалинов по мере ее транспортировки по аксону — отростку нервной клетки — под­вергается постепенному процессингу присутствующими здесь же ферментами. К концу «путешествия» в терминалии нервных клеток попадают уже готовые к регуляторной функции молекулы энке­фалина.

Если это все так, то специфическая локализация самих нейро­пептидаз — в гипофизе, зонах мозга, на периферии — и уровень их активности являются важными факторами упорядоченного обра­зования и деструкции нейропептидов, т. е. в полной мере соот­ветствующего сформулированному закону: Что? Где? Когда? Уди­вительно ли, что в зависимости от этих обстоятельств в конце кон­цов образуются субстанции, которые «умеют все».

Наверное, главный вывод, который следует из этих данных, сводится к утверждению адангогенной миссии пептидов, суть ко­торой в уравновешивании регуляторных и исполнительных звеньев организма. Однако в понимании этих закономерностей мы пока напоминаем того художника, который, рисуя огромное полотно, ни­как не может совместить воедино тщательно выписанные фигуры. Быть может, еще следует заполнить красками эти и те уголки пей­зажа, а быть может, нужен принципиально новый взгляд на при­вычную фактуру и два-три точных прикосновения кисти.

О. А. Гомазков, доктор биологических наук