Ендогенні морфиноподібні пептиди

В последние годы получены принципиально новые факты о функционировании противоболевых систем мозга. Одно из важнейших достижений медико-биологиче­ских наук в 70-е годы нашего столетия — эксперимен­тальное подтверждение существования опиатных рецеп­торов и открытие эндогенных морфиноподобных пепти­дов.

Опиатные рецепторы — это специфические образо­вания мембран клеток головного мозга, проявляющие особо высокую чувствительность к наркотическим веще­ствам. Взаимодействуя с введенными в организм мор­фином и близкими ему наркотиками, они дают начало защитным противоболевым реакциям мозга. Эти специ­фичные рецепторы вряд ли возникли для взаимодейст­вия с препаратами опийного мака, как не ради взаимо­действия с кураре создала природа открытые Клодом Бернаром холинорецепторы, возбуждающиеся под влия­нием медиатора ацетилхолина. Поэтому сначала было вы­сказано предположение об обязательном существовании образующихся в организме (эндогенных) веществ, свя­зывающихся с данными рецепторами и вызывающих обезболивание.

В 1975 г. было подтверждено предположение о на­личии эндогенных факторов мозга. Независимо друг от друга почти одновременно в разных странах три груп­пы исследователей получили эндогенные опиоидные по­липептиды. Дж. Хьюджес сообщил о выделении из мозга свиньи двух пентапептидов: лейцинэнкефалина и метио­нинэнкефалина, кратко обозначаемых как лейэнкефалин и метэнкефалин. Научно-исследовательские группы, воз­главляемые С. Ли и Л. Терениусом, сообщили о выде­лении из головного мозга субстанции большего молеку­лярного веса, чем энкефалины, и обладающей актив­ностью, характерной для наркотиков типа морфина.

Выделенная из головного мозга кроликов, морских свинок, крыс и свиней эта специфическая субстанция обладала свойством обезболивания, а также способностью угнетать вызываемые электрическим током со­кращения семявыносящего протока мышей. Почему именно у мышей? Дело в том, что семявыносящий про­ток мышей — общепринятая, строго специфичная и от­носительно простая модель для исследования опиатных анальгетиков в эксперименте. Объективно измерить в чистом виде боль, болевые ощущения и обезболивающие эффекты весьма сложно, поэтому часто используют эту модель.

Опыты с налоксоном — химически полученным анта­гонистом морфия, подтвердили обезболивающие эффек­ты субстанций, выделенных из головного мозга. Налок­сон — специфический антагонист морфина устранял дей­ствие изучаемой субстанции, а введение больших доз соответствующих экстрактов мозга прекращало дейст­вие налоксона. Естественно, что исследователей заинте­ресовал механизм такого воздействия. Хорошо известно, что вещества, не относящиеся к группе наркотических анальгетиков, не вступают в конкурентные взаимоотно­шения с налоксоном. А раз это произошло, значит, вы­деленное Ли и Терениусом вещество — эндогенный нар­котический анальгетик.

Дальнейшие исследования структуры активной части экстракта подтвердили наличие в нем фрагментов об­наруженного в 1964 г. Ли гипофизарного гормона бета-липотропина, не обладающего наркотической актив­ностью (о чем было сказано ранее). Обозначили эти ве­щества следующим образом: бета-эндорфин (фрагмент 61—91), альфа-эндорфин (фрагмент 61—76) и гамма-эндорфин (фрагмент 61—77). Основная биологическая роль в организме принадлежит бета-эндорфину. Сам бе­та-липотропин образуется из более крупного белка проопиокортина, молекула которого при разрыве цепочки дает по меньшей мере 6 биологически активных пепти­дов: АКТГ, альфа-МСГ, бета-МСГ, бета-липотропин, бе­та-эндорфин и метэнкефалин.

Первое предположение о роли эндорфинов в регу­ляции функций базировалось на их основном свойстве. Предполагалось, что они активируют системы подавле­ния боли, т. е. так называемую актиноцицептивную си­стему организма. Однако сравнительно обширное рас­пределение их в структурах центральной нервной си­стемы (ЦНС), разнообразие поведенческих и гомеостатических эффектов при введении эндорфинов свидетель­ствуют о многообразии их функицй, относящихся не только к регуляции боли.

Энкефалины и эндорфины

Химический анализ выделенных из экстрактов мозга соединений позволил Хьюджесу идентифицировать их формулы. Они оказались пентапептидами, состоящими из следующего набора аминокислот:

Когда исследовали взаимодействия метэнкефалина и лейэнкефалина с опиатными рецепторами, то установи­ли их сходство с морфином по способности к связыва­нию с рецепторными структурами. Метэнкефалин прояв­ляет смешанную активность: наряду с мощными обез­боливающими функциями у него найдены слабые свой­ства антагониста морфина. Однако при совместном вве­дении морфина и метэнкефалина обезболивающий эф­фект оказался слабее, чем при введении одного мор­фина.

Активность энкефалинов изучали на животных. Обез­боливание наступало очень быстро, через 3-5 мин пос­ле введения и продолжалось 12—15 мин. Если же жи­вотным предварительно вводили налоксон, эти эффекты устранялись полностью.

В опытах на кошках впервые было замечено, что энкефалины вызывают абстиненцию, т. е. комплекс симп­томов, характерных для отмены наркотиков после систе­матического их введения. У кошек это проявлялось в виде беспокойства, отряхивающих движений, чиханий, других специфических, характерных именно для абсти­ненции поведенческих реакций. Особенности кратковре­менного обезболивания под влиянием энкефалинов объ­ясняются их нестойкостью: они быстро разрушаются под влиянием ферментов-пептидаз. Пока не удается по­лучить хорошее обезболивание при подкожном или внутривенном введении энкефалинов. Кроме того, большие дозы метэнкефалина при подкожном введении ухуд­шают память и обучение. Может быть, быстрое разру­шение вещества ферментами крови и недостаточно хо­рошая проницаемость биологических мембран не позво­ляют создать в нужных областях мозга высокую кон­центрацию энкефалинов? А ведь подкожное введение лейэнкефалина активирует поведенческие реакции жи­вотных: ускоряет их обучение, улучшает долговремен­ную память.

Чтобы понять механизм действия энкефалинов, ис­следовали их влияние непосредственно на отдельные нейроны в центральной нервной системе. Что же обна­ружилось? Энкефалины угнетали активность нейронов, проводящих болевые импульсы, тормозили активирован­ные болевым раздражителем нейроны спинного мозга точно так же, как и морфин. Как и морфин, энкефалины снижали фоновую или вызванную болью импульсацию ответственных за восприятие боли нейронов лобных от­делов коры больших полушарий и других отделов ЦНС. Но достаточно было ввести налоксон, как все перечис­ленные эффекты энкефалинов на уровне нейронов пол­ностью устранялись. Все это подтвердило, что энкефа­лины — специфические наркотики, хотя и вырабатыва­ются внутри организма. Где же концентрируется наи­большее количество опиатных рецепторов? В образова­ниях центральной нервной системы, ответственных за формирование чувства боли.

В одном из экспериментов у крыс предварительно вырабатывали невосприимчивость (толерантность) к морфину. Введение энкефалинов таким животным не вызывало обезболивания. Оказалось, что морфин и эн­кефалины могут вызывать перекрестную толерантность и зависимость. Что это значит? Если выработать невос­приимчивость к энкефалину, то введение морфина не вызовет обезболивания, и наоборот. Если же энкефалин систематически вводили в организм, а затем прекрати­ли, то у животных наступает абстиненция, т. е. ярко вы­раженное болезненное состояние.

Попытки усилить обезболивающие эффекты энкефа­линов оказались небезуспешными. Синтезированы энке­фалины с весьма интересными свойствами. Получены энкефалины, активные при приеме в виде таблетки че­рез рот. Некоторые из них вызывали продолжительное обезболивание в течение 2—3 ч.

***

Энкефалины — основные эндогенные опиатные пеп­тиды, если исходить из данных о концентрации и рас­пределении их по структурам мозга. Более крупные пеп­тиды с морфиноподобным действием — эндорфины — распространены менее широко.

Сравнив обезболивающие свойства опиоидных пеп­тидов, обнаружили, что бета-эндорфин в 20—100 раз активнее морфина, альфа-эндорфин оказывает слабый и кратковременный эффект, а гамма-эндорфин почти не обладает этими свойствами. Ярко выраженное обезболи­вающее действие бета-эндорфина объясняют большей защищенностью его молекулы от протеолитических фер­ментов.

Эндорфины способны вызвать наркоманию. Повтор­ные введения бета-эндорфина приводят к развитию яв­лений лекарственной психической зависимости, проявля­ющейся в неодолимой потребности человека ввести себе наркотик. Мы уже говорили о толерантности к морфину и энкефалинам, т. е. о необходимости для достижения эффекта увеличивать количество вводимого лекарства. Это же свойственно и бета-эндорфину.

Бета-эндорфин в высоких концентрациях обнаружен в гипоталамусе и гипофизе, в остальных областях моз­га — лишь в очень низких концентрациях. Ранее иссле­дователи считали, что метэнкефалин образуется только из бета-эндорфина. Однако это оказалось не так, что было выявлено в опытах по удалению гипофиза. Опера­ция существенно не влияла на содержание метэнкефали­на в других участках мозга, что еще раз подтверждает невыясненность функций гипофизарных эндорфинов и их значения, их роли в происхождении энкефалинов.

Одна из основных сложностей в изучении эндорфи­нов — это отсутствие у них эффектов обезболивания при обычных путях введения. При приеме через рот они сразу же разрушаются соляной кислотой и ферментами желудка, при подкожном и внутривенном введении на них действуют ферменты крови, кроме того, они плохо проникают через гематоэнцефалический барьер — стен­ки сосудов мозга, обладающие способностью защищать внутреннюю среду центральной нервной системы от про­никновения чужеродных веществ. В связи с этим обез­боливающую активность эндогенных пептидов оценивают при их непосредственном введении в ткань или желу­дочки головного мозга животных.

В экспериментах степень обезболивания, как прави­ло, оценивают по тесту отдергивания хвоста при боле­вом раздражении его с помощью укола. Различия в сте­пени обезболивания оказались значительными. Для того чтобы достичь обезболивания, аналогичного мор­финовому, требуется в молярной концентрации эпдорфи­на в 100—200 раз меньше. Представляете, наркотиче­ский анальгетик бета-эндорфин, образующийся внутри организма, в 100—200 раз активнее алкалоида опийного мака морфина! Отчеливое обезболивание наблюдается и при внутривенном (не только внутримозговом) введе­нии. Но дозы требуются вдвое большие, а время дей­ствия в 3—4 раза меньше (30—60 мин в отличие от 2— 3 ч анальгезии при внутримозговом введении). Но как бы то ни было, даже при внутривенном введении бета-эндорфин (при сравнении активности в молярном вы­ражении) в 3—4 раза превосходит морфин. Мы уже го­ворили, что альфа-эндорфин при введении в желудочки мозга вызывает незначительное и кратковременное (не более 15 мин) обезболивание.

Открытие эндогенных пептидов-анальгетиков снача­ла вселило надежду в сердца исследователей, ведь они давно мечтали получить анальгетики, лишенные побоч­ных эффектов — привыкания и лекарственной зависимо­сти. К сожалению, специальные исследования показали, что в этом отношении эндорфины не отличаются от классических наркотиков. Четвертое введение эндорфи­на в дозе 600 мкг приводит почти к полному устране­нию признаков первого введения. Скорость развития устойчивости к обезболиванию, вызываемому введением эндорфина, точно такая же, как у морфина. А о нали­чии перекрестной толерантности к препаратам группы морфина и эндорфинам, эндорфинам и энкефалинам мы уже говорили выше.

Эндорфины вызывают и ряд других явлений, свой­ственных веществам группы морфина. При введении в желудочки мозга бета-эндорфин способен угнетать ды­хание, животное застывает в неестественной позе, рез­ко снижается его двигательная активность, выпучивают­ся глаза (экзофтальм). Длительность перечисленных симптомов и обезболивания одинакова. В то же время эквивалентные в анальгетическом отношении дозы морфина не вызывают таких выраженных нарушений пове­дения и внешнего вида животного.

По-видимому, и роль и спектр активности эндорфинов в организме человека значительно шире, чем просто эндогенных анальгетиков. Ведь альфа-, бета- и гамма-эндорфины, помимо обезболивания, вызывают из­менение поведения. Введенные в головной мозг, они ока­зывают в основном успокаивающее (седативное) дейст­вие на высшую нервную деятельность, и здесь опять проявляется их разнокачественность. Наиболее активен бета-эндорфин: он превосходит альфа- и гамма-эндор-фин, а также энкефалины по этому признаку в сотни раз. Кроме того, бета-эндорфин вызывает понижение температуры тела (гипотермию), а гамма-эндорфин — повышение (гипертермию). Существует разница в из­менениях поведения, вызываемых бета-эндорфином и морфином: животные после введения морфина менее за­торможены, сохраняют обычную двигательную актив­ность, температура тела у них после введения морфи­на снижается мало.

Специалисты заметили, что дозы эндорфина, вызы­вающие обезболивание и изменение поведения кошек, нередко приводят к весьма характерному состоянию: на­стороженности, фиксации взгляда, резким поворотом голо­вы. Такое поведение объясняют возникновением у живот­ных зрительных галлюцинаций. А если это так, то, значит, эндорфины участвуют в регуляции поведения и в ме­ханизмах психических заболеваний. Эти выводы под­тверждают факты исчезновения в ряде случаев слуховых галлюцинаций и улучшения мыслительных процессов у больных шизофренией после введения им налоксона, а также факт потери болевых ощущений у шизофрени­ков.

Видимо, немногие знают, что у больных невралгией тройничного нерва понижен уровень эндорфинов, и по­этому бывает очень трудно снять боль обычными извест­ными средствами. С увеличением числа работ по пепти­дам, естественно, увеличивается и число выявленных функций эндорфинов. Обнаружено, что они участвуют в регуляции эндокринных функций (в частности, щито­видной железы), образовании молока, оказывают поло­жительное влияние на функционирование полового ап­парата и др.

Несмотря на то что эндорфины в основном локализованы в гипофизе мозга, механизм их воздействия на секрецию гормонов гипофиза пока неизвестен. Предпо­ложений высказано много, но общепринятых пока нет.

Первоначально думали, что энкефалины образуются из эндорфинов. В настоящее время большинство иссле­дователей предполагают не только самостоятельное про­исхождение, но и самостоятельные функции для эндор­финов, метэнкефалина и лейэнкефалина. Ранее мы го­ворили, что мет- и лейэнкефалины — родственные пеп­тиды, а образуются они в разных нейронах. Метэнкефа­лина в головном мозге больше, чем лейэнкефалина, со­отношение их в среднем близко 3:1.

В мозгу животного в настоящее время с помощью иммуногистохимических методик выявлены две раздель­ные опиатные нейрональные системы: энкефалинергиче­ская система, отличающаяся короткими отростками нервных клеток, и бета-эндорфинергическая, с длинны­ми отростками (аксонами). Эти две системы взаимодей­ствуют с качественно разными опиатными рецепторами.

Опиатные рецепторы головного мозга

Чтобы управлять нейропептидами, надо прежде все­го узнать о распределении опиатных рецепторов в цент­ральной и периферической нервной системе у животных. Выявлена крайняя неравномерность их распределения — больше всего их оказалось в лимбической системе моз­га, т. е. в структурах, ответственных за поведение, эмо­ции и память. В спинном мозге и кишечнике значитель­но меньше. Они найдены на мембране лимфоцитов че­ловека.

Доказано, что действие биологически активных ве­ществ в организме обусловлено их взаимодействием со специфическими участками связывания на мембранах клеток или со структурами внутри их. Специфические участки связывания с веществом-регулятором и называ­ют рецепторами. Опиатные рецепторы локализованы на мембранах соответствующих клеток-мишеней, т. е. кле­ток, возбуждающихся после взаимодействия с опиоидны­ми веществами. Взаимодействие эндорфинов и прочих эндогенных опиоидов с опиатными рецепторами играет ключевую роль в возникновении противоболевых эффек­тов. Ответ клетки, а в конечном счете и суммарный от­вет организма на введение того или иного биологически активного вещества зависит от концентрации рецепто­ров на мембранах, от концентрации самого вещества и от степени сродства (аффинитета) вещества-регулятора к данным рецепторам. Варьирование этими параметрами может в корне менять биологическую эффективность лекарственных препаратов, природных регуляторов.

В организме человека и животных имеется несколько типов опиатных рецепторов: мю-, каппа-, сигма-, дельта-рецепторы. Принято считать, что наиболее активно свя­зываются с опиатами и опиоидными пептидами мю-ре­цепторы. Различные типы рецепторов опосредуют раз­личные функции пептидов-регуляторов. Так, мю-рецеп­торы опосредуют противоболевые эффекты, ощущения возбуждения, прилива сил, удовольствия. Дельта-рецеп­торы участвуют в регуляции эмоционального поведения и воздействиях опиатов на функции внутренних органов, в частности на дыхание. Активация каппа-рецепторов приводит к чувству успокоения, а активация сигма-ре­цепторов вызывает галлюцинации, чувство тоски, агрес­сию.

Перечисленные эффекты возбуждения систем мю-, сигма-, дельта- и каппа-рецепторов получить в чистом виде очень сложно, так как введение экстрактов опия, чистого морфина или его эндогенных аналогов вызы­вает практически весь спектр перечисленных эффектов. Задача исследователей — научиться раздражать толь­ко один вид рецепторов — теоретически осуществима.

Синтетические аналоги энкефалинов и эндорфинов

Химики проделали огромную работу по поиску син­тетических аналогов эндогенных опиоидных пептидов, обладающих нужными медицине свойствами. Интерес к синтетическим аналогам энкефалинов во многом объяс­няется их относительно простым строением и доступ­ностью синтеза.

Модификация молекулы метэнкефалина, когда ами­нокислота «глицин» в положении «2», была заменена на правовращающий изомер аминокислоты «аланина», со­хранила способность препарата связываться с опиатны-ми рецепторами головного мозга. В то же время у это­го вещества резко повысилась устойчивость к разру­шению ферментами вследствие введения в структуру метэнкефалина практически не встречающейся в живой природе Д-формы аминокислоты.

Кроме того, были получены аналоги, вызывающие обезболивание при внутривенном введении и даже при приеме через рот. Один из таких аналогов, производи­мых серийно фирмой «Сандоз» в Швейцарии и назван­ный ФК-33-824, способен возбуждать мю-рецепторы; он в 10 раз сильнее морфина по обезболиванию, несколько длительнее его воздействие по времени. У него обнару­живаются слабые свойства бета-эндорфина.

Синтетический аналог энкефалина пептид тирозин-Д-метионин-глицин-фенилаланин-пролин также облада­ет высокой мю-активностыо, а на другие рецепторы он воздействует в меньшей степени. С помощью целена­правленного синтеза удается получить препараты с преимущественно дельта-активностью. Один из таких аналогов Д-аланин-глицин-фенилаланин-Д-лейцин широ­ко используют в биохимических и фармакологических исследованиях в качестве селективного пептида, воз­буждающего дельта-рецепторы. Обезболивающая актив­ность этого препарата довольно низкая, примерно в 100 раз ниже, чем у ФК-33-824.

Отбор нужных аналогов среди многочисленных син­тезированных соединений энкефалинов происходит в ос­новном по двум критериям. Во-первых, синтезировали пептиды, устойчивые к разрушающим ферментам, и во-вторых, создавали аналоги, способные селективно вли­ять на нужные функции, входящие в спектр фармаколо­гической активности натуральных природных энкефали­нов. При создании синтетических аналогов энкефалинов стараются решить три основные задачи: 1) пептид дол­жен быть стабильным в биологических средах, 2) он должен взаимодействовать с опиатными рецепторами, 3) препарат должен проникать к своим клеткам-мише­ням при заданном способе введения в организм. Не удивительно, что наибольшее количество создано анало­гов с увеличенной обезболивающей активностью. Нема­ло синтезировано соединений, оказавшихся эффективны­ми регуляторами деятельности функций нервной систе­мы, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы.

Практически такие же требования предъявляются к синтетическим аналогам эндорфинов, правда, выполнить их в полном объеме не всегда удается. Предпринята попытка модификации молекулы бета-эндорфина, спо­собного вызывать сильное обезболивание. Так как пять первых аминокислот в молекуле эндорфина представ­ляют собой метэнкефалин, который, по мнению большин­ства исследователей, «отвечает» за морфиноподобную активность в молекуле эндорфина, то решили синтези­ровать новые пептиды данной группы с модифициро­ванной аминокислотой в положении 1—5. Однако полу­чить лучшие свойства в сравнении с природными веще­ствами пока не удалось.

Тогда решили улучшить свойства синтетических эн­дорфинов, удлинив молекулы с конца, противополож­ного местонахождению энкефалина. И на этот раз по­лучить желаемых результатов не удалось. Обезболива­ющие свойства таких пептидов также ослабли.

Если результаты синтеза химических аналогов эндор-финов оказались не очень утешительными, то в создании высокочувствительных методов определения эндорфинов в крови исследователи добились значительно больших успехов. Обнаружено, что фоновая концентрация бета-эндорфина в крови человека составляет 10—20 пг/мл. При стрессовых ситуациях, т. е. мощных внешних воз­действиях холодом, болью, введением чужеродных ве­ществ, уровень этого эндогенного опиата повышается в 6—7 раз. У животных с удаленным гипофизом такая за­висимость нарушается.

Эффекты опиоидных нейропептидов, не связанные с болью

У людей уровень бета-эндорфина возрастает после больших физических нагрузок, эмоционального стресса, вызванного нередко ссорой с близкими людьми, непри­ятностями на работе и другими аналогичными ситуация­ми. Более чем в 10 раз повышается концентрация бета-эндорфина в крови у беременных женщин и стойко со­храняется на протяжении всего срока беременности. За­тем резко увеличивается в начале родовой деятельности и постепенно уменьшается после родов. Значительное повышение бета-эндорфина при беременности играет важную роль в механизмах естественного обезболивания родов.

Противоборство человека с болью при различных жизненных ситуациях также связано с выбросом в кровь эндогенных обезболивающих пептидов. Не исключено, что эндорфины участвуют в обезболивании при внуше­нии и самовнушении. Доказано большим количеством экспериментальных фактов, что уровень бета-эндорфина в крови и спинномозговой жидкости резко возрастает после рефлексотерапии, т. е. после воздействий на «про­тивоболевые» точки иглоукалыванием (акупунктурой) и после стимуляции этих точек электрическим током (элек­троакупунктуры). Поэтому обезболивающее действие акупунктуры в настоящее время связывают с повыше­нием в крови уровня эндорфинов.

Инъекции добровольцам налоксона—антагониста опи-атных пептидов — практически не изменяли восприятия боли, не снижали порога возникновения болевого ощу­щения. Однако у испытуемых, получавших налоксон, из­менялось настроение: появлялась повышенная озабочен­ность, враждебность, недовольство собой. Обратные яв­ления в самочувствии человека наблюдаются при вве­дении бета-эндорфина: человек доволен собой и окру­жающей ситуацией, оценивает свое самочувствие как очень хорошее.

Высказанное ранее предположение о том, что эндор­фины мозга могут играть важную роль в психических расстройствах, расширяет наш интерес к ним. Концеп­ция, согласно которой опиоидные пептиды служат при­родными обезболивающими веществами, доказана мно­гочисленными исследованиями. Однако эта концепция не объясняет проявления эмоциональных и психических расстройств, возникающих в результате изменения уров­ня эндорфинов в ликворе и крови. По-видимому, функ­ция эндорфинов в норме распространяется на регуля­цию эмоциональных состояний и инстинктивных побуж­дений. Точнее, эндорфины служат регуляторами (в част­ности, модуляторами) в нейронных системах, участву­ющих в формировании чувства удовлетворения и удо­вольствия.

В специальных экспериментах обнаружено, что нару­шение систем удовлетворения (удовольствия — неудо­вольствия) в организме может служить причиной эмо­циональных расстройств при психических заболеваниях. Система удовлетворения может быть включена внешни­ми воздействиями двух типов: усиливающих, побужда­ющих к действию, или, наоборот, ослабляющих побуж­дения, успокаивающих. Фармакология также подтверждает, что удовлетворение может быть связано как с уве­личением, так и со снижением уровней побуждения и возбуждения.

Животные-наркоманы точно так же, как и люди, приучившиеся к наркотикам, с одинаковой жадностью и страстью вводят себе как усиливающие возбуждение наркотики (например, кокаин), так и снижающие воз­буждение (например, морфин). Различные группы опио­идов могут вызывать удовлетворение по обоим типам, но большинство эндорфинов и их аналогов опосредует реакции удовольствия со снижением побуждений, т. е. с успокоением.

Вероятно, многие помнят сообщения о знаменитых опытах с крысой, которая раздражала электрическими импульсами свой мозг, нажимая лапой на рычаг бес­счетное число раз, до полного изнеможения. О чем они свидетельствуют? Максимально сильные эффекты само­стимуляции могут быть получены при вживлении элек­тродов в участки мозга, богатые опиоидными рецепто­рами и с высоким содержанием эндогенных опиоидных пептидов. Поэтому инъекции эндорфинов и энкефалинов, подкрепляя естественное удовольствие, содействуют обучению, ускоряют приобретение навыка. Но если вво­дить опиоидные пептиды вне связи с обучающими сти­мулами, то эндорфины подавляют выработанное, в том числе и инстинктивное, поведение. Например, энкефа­лины подавляют рефлексы на пищу у голодных живот­ных.

Способность к ощущению боли при нормальных фи­зиологических условиях — это необходимая защитная реакция. Патологическое состояние, при котором боль не ощущается, представляет собой серьезное заболева­ние. С другой стороны, может наблюдаться хроническая патологическая боль без какой-либо видимой причины, но доставляющая больному тяжкие страдания. Иногда человек способен локализовать участок боли и точно описать свою болевую реакцию. У других больных с хроническими ощущениями локализация боли может быть менее определенной. Такие люди находятся в по­давленном состоянии, и боль свидетельствует скорее о психических нарушениях, а не о первичном ощущении болевого раздражения.

Практически у всех больных с тяжелыми органиче­скими болями обнаружено снижение уровня эндорфинов в крови и спинномозговой жидкости. Это тяжелые пос­леоперационные больные, пациенты с опухолевыми за­болеваниями и различными невралгиями. По сравнению со здоровыми людьми и больными без болевого синдро­ма у них у всех уровень эндорфинов существенно сни­жен.

Новые опиоидные пептиды

Помимо изучения энкефалинов и эндорфинов, вни­мание исследователей было направлено на поиск новых эндогенных опиоидных пептидов. В результате были об­наружены и выделены из тканей мозга такие вещества, как альфа- и бета-неоэндорфины, киоторфин, динорфи­ны, различные «удлиненные» энкефалины. Кроме того, были найдены пептиды с опиоидной активностью в пи­щевых продуктах, так называемые экзорфины. Из крови человека и крыс выделен низкомолекулярный полипеп­тид, существенно отличающийся по строению от энкефа­линов и эндорфинов. Он разрушался в головном мозге медленнее, чем энкефалины, и вызывал обезболивание на протяжении часа. Полипептид назвали анодинином. Как и в случае с эндорфинами и энкефалинами, налок­сон полностью блокирует эффекты анодинина. В связи с тем что удаление гипофиза приводит к полному ис­чезновению анодинина из крови, считают, что обнару­женное соединение образуется и высвобождается ги­пофизом.

Структуру и функции анодииина в настоящее время изучают. Не исключено, что в гипофизе синтезируется ряд веществ, близких рассмотренным нами ранее эндо­генным анальгетикам, но образующихся вне связи с бета-липотропином. Возможно, что там же образуется ряд веществ, необходимых для переноса пептидов-анальгетиков, поддержания их уровня в крови, регуляции их выброса из депо.

Как уже упоминалось, в молекуле бета-липотропина и соответственно в эндорфинах содержится последова­тельность метэнкефалина, но долгое время не обнару­живалось вещество с большой молекулярной массой, со­держащее последовательность лейэнкефалина. В послед­ние годы такие пептиды были выявлены. В частности, из экстрактов гипофиза свиньи был выделен динорфин. Этот пептид состоит из 17 аминокислот, причем вклю­чает в себя последовательность лейэнкефалина.

Динорфин отличается от других опиоидных пептидов сильным сродством к опиатным рецепторам. Связывает­ся он преимущественно с каппа-рецепторами. По-види­мому, образуясь в гипоталамусе, динорфин транспорти­руется по ножке в задний гипофиз. Здесь динорфин спо­собствует высвобождению в кровь гормонов вазопрессина и окситоцина. Доказана роль динорфина в регуля­ции ответа организма на изменение водно-солевого об­мена, а также в процессах деторождения и кормления молоком грудных детей. Динорфин — связующее звено двух нейропептидных систем: опиоидных анальгетиков и модуляторов процессов памяти. Этот пептид непосред­ственно может влиять на поведение животных. Так, он усиливает при введении в мозг чувство аппетита и по­требление пищи, причем эти эффекты не устраняются налоксоном. Активное участие принимает динорфин в функционировании «системы хорошего и плохого на­строения».

Еще несколько пептидов, содержащих последова­тельность лейэнкефалина, были выделены из гипотала­муса свиньи. Эти пептиды были названы неоэндорфина­ми. Альфа-неоэндорфин состоит из 10 аминокислот, а бета-неоэндорфин на одну аминокислоту — лейцин — ко­роче. Неоэндорфины, а также динорфин могут рассма­триваться как большие лейэнкефалины. Именно лей­энкефалин образуется при их расщеплении. Активность альфа-неоэндорфина приблизительно в 5 раз выше, чем у бета-эндорфина. Он взаимодействует в основном с кап­па-рецепторами, в меньшей степени — с дельта- и мю-рецепторами. Пока не доказана самостоятельная физио­логическая роль неоэндорфинов, но их наличие предпо­лагает существование нескольких потенциальных предшественников биосинтеза различных опиоидных пеп­тидов.

Киоторфин был выделен из головного мозга быка. Структура его проще, чем у всех других опиоидных пептидов; он состоит всего из двух аминокислот: тиро­зина и аргинина. Этот пептид вызывает у животных анальгезию (обезболивание), устраняемую предвари­тельным введением налоксона. Название этого вещест­ва произошло по названию города, где работают от­крывшие его авторы, — Киото. Пептид практически не взаимодействовал с опиатными рецепторами, но усили­вал выделение опиоидных анальгетиков в кровь. При­нято считать, что обезболивающий эффект этого пепти­да связан с увеличением секреции и выброса эндорфи­нов и энкефалинов. Локализация киоторфина весьма су­щественно отличается от распределения в мозгу энке­фалинов и опиатных рецепторов. На основании этого предполагают, что функции киоторфина значительно шире.

Полипептиды с опиоидными функциями были выде­лены не только из мозга, но и из других органов. В частности, они были получены из экстрактов мозгового вещества надпочечников. Один из таких полипептидов — весьма крупный, ни в коей мере не похож на образова­ния бета-липотропина и содержит неоднократно повто­ряющиеся молекулы метэнкефалина и лейэнкефалина в различных последовательностях и соотношении 7:1. Другой пептид меньшей молекулярной массы содержит метэнкефалин с обоих концов молекулы. Образуются энкефалины и их аналоги и в плаценте — детском ме­сте, защищающем кровь плода от проникновения чуже­родных веществ, играющем важную роль в питании пло­да и регуляции его жизнедеятельности.

В литературе появились сообщения о выделении мор­финоподобных субстанций из кожи амфибий, в частно­сти из кожи лягушек. Эти эндогенные биологически ак­тивные соединения названы дерморфинами.

Опиоидные вещества выделены из растительных про­дуктов питания, в частности из глютеновой фракции пшеницы. Пептиды, полученные из глютена, взаимодей­ствовали с опиатными рецепторами мозга крысы. Авто­ры назвали эти вещества экзорфинами, как производное от слов «экзогенные» (внешние) и «морфин». Интерес­но, что исключение из пищи психически больных пшеничных продуктов иногда приводит к улучшению тече­ния шизофрении. Не исключено, что клиническое улуч­шение связано с исключением диетического источника веществ с опиоидной активностью.

Другим источником, содержащим опиоидные пепти­ды, оказались белки молока, точнее, фракция бета-ка­зеина. Этот пентапептид был назван «казоморфин», по­скольку его последовательность полностью содержится в бета-цепи казеина. Казоморфин весьма устойчив ко многим ферментам, разрушающим белки и пептиды. Он — мощный фактор селективного воздействия на мю-рецепторы. Эффективен казоморфин и при приеме через рот, но разрушается при длительном кипячении. На ос­нове формулы казоморфина был синтезирован его ана­лог, также пептидной природы, названный морфицепти­ном. Это вещество широко применяют в исследовании опиатных рецепторов.

Наличие в продуктах пищевого гидролиза (происхо­дящего в условиях нормального пищеварения) пептидов с опиоидной активностью имеет большое значение не только для теоретических исследований, но и для прак­тической медицины. Это еще раз подтверждает принци­пиальные возможности воздействия с помощью диетиче­ских мероприятий на широкий спектр функций в орга­низме. В частности, уже сейчас готовые продукты пи­щевого гидролиза, содержащие опиаты, можно исполь­зовать для воздействия на моторику кишечника, секре­цию желудка, функции сердечно-сосудистой системы.

Исследования эндогенных веществ, обладающих мор­финоподобной активностью, ведутся не более 10—12 лет. За это время была выделена группа полипептидов из различных структур головного мозга, других органов, внеорганизменных субстратов. Интенсивно изучают их физические, химические, фармакологические свойства, роль в регуляции физиологических процессов и развитии патологических состояний. Результаты проведенных ра­бот легли в основу создания нового направления борь­бы с болью — стимуляции собственных противоболевых защитных сил организма.

• ← Нейропептиди – регулятори процесів пам’яті
• Специфічна активність різних пептидів-регуляторів →