Післямова. Нейропептиди – універсальні регулятори?
Російська
На жаль, цей запис доступний тільки на
Російська.
К сожалению, эта запись доступна только на
Російська.
Почему столь велик сегодня интерес к проблеме, обозначаемой коротким термином «нейропептиды»? Ведь действительно велик, если ежегодно в СССР и за рубежом организуется несколько специальных конференций, совещаний, школ. Если не пустуют портфели пяти специализированных журналов да и вообще, судя по изданиям «Медикус индекс» и «Каррент контенс», ежегодно публикуется более тысячи статей, так или иначе связанных с этой тематикой. Удивительно разнообразен состав специалистов, пытающихся разговаривать на едином «пептидном» языке. От химиков-синтетиков до врачей-психиатров, от молекулярных генетиков до физиков-теоретиков. Всем есть дело до нейропептидов!
Назревает своеобразный юбилей. Ровно десять лет назад Дж. Хьюз и X, Костерлиц из Абсрдинского университета впервые получили из мозга два опиоидных пептида, которые назвали энкефалинами. Но неблагодарное это дело искать в науке юбилейные отметки, никак не могут они быть точками отсчета. В 1951 г. X. С. Коштоянц, профессор Московского университета, опубликовал совсем забытую теперь брошюру «Белковые тела, обмен веществ и нервная регуляция». Конечно, там и речи не было о нейропептидах в современном понимании. Но идея была уже в пути.
Пептидный «бум» случился не на пустом месте. Во-первых, ему предшествовала солидная теоретическая основа, а точнее, вкус к поиску веществ-регуляторов — от тех самых почти абстрактных «белковых тел» до нынешних простагландинов и циклических нуклеотидов. Во-вторых, изучение эндогенных пептидов пало на хорошую почву современного методического арсенала, связанного с успехами аналитической биохимии, иммунологии, нейрофизиологии. Да и сама эмоциональная привлекательность перспективного направления, приток свежих умов, наконец, соединение воедино специалистов различного профиля, мыслящих неожиданными категориями, — все это катализировало бурное развитие проблемы.
Можно рискнуть сформулировать три причины, определившие столь выраженный интерес к исследованию нейропептидов.
- Ошеломляющие перспективы вероятного практического использования: память, обучение, обезболивание, регуляция стрессовых и агрессивных реакций, сон, шоковые и экстремальные состояния организма.
- Сопричастность нейропептидов практически с любой функцией высших организмов, словно речь шла об открытии универсальных регуляторов. Посмотрите перечень, приводимый на стр. 4—5 этой брошюры и удивитесь невероятной палитре регуляторной миссии этих веществ. В декабре1984 г. в Пущине прошла Всесоюзная школа-семинар, организованная НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина, которая так и называлась «Нейропептиды — от нейрона к поведению».
- Самое существенное с точки зрения фундаментального знания нейропептиды заставили пересмотреть некоторые ключевые принципы как биохимических, так и особенно физиологических правил регуляции функций — регуляции, реализуемой на всех уровнях интеграции живого организма — от мембраны до функциональной системы в целом.
В брошюре В. Д. Бахарева «Пептиды-регуляторы», естественно, речь идет лишь о небольшой части этой проблемы. Автор предупреждает об этом. Однако в тщательно описанном материале остается ощущение какой-то разнородности, мозаичности. Остается непонятной логика функционирования нейропептидов как определенного класса веществ-регуляторов. Острее всего это чувствуется в заключительной части брошюры, где прямо ставится вопрос: а существует ли вообще функциональный класс нейропептидов? Или выделение их из обширного множества физиологически активных веществ чисто формальное: они состоят из определенного количества аминокислот? Вероятно, Бахарев точно угадывает ситуацию: на сегодняшний день в теме пептидов-регуляторов больше фактологии, нежели обобщенных закономерностей. Быть может, здесь нужны иные подходы, иная точка зрения. В недавно вышедшей книге «Мозг» (Мир, 1984) статье Ф, Крика предпосланы такие строки: «Раздумывая о самом себе, человеческий мозг открыл некоторые поразительные факты. Чтобы понять, как он работает, очевидно, нужны новые методики его исследования и новая система понятий». Исследование нейропептидов — внутренний аналог этой ситуации,
Сегодня известно более ста различных физиологически активных пептидных веществ, 30—40 из них исследованы довольно подробно; определена физиологическая функция, но хорошо изучено не более десятка. Да и кто поручится за это «хорошо», если все время обнажаются новые грани причастности того или другого пептида к новым ситуациям, системам, веществам? Это обстоятельство в какой-то мере есть характеристика нынешнего состояния проблемы, Мы еще далеки от понимания внутренних причин регуляторных механизмов, согласно которым выполняют свое предназначение нейропептиды.
И все-таки… Пусть пока, пусть в общей форме, но следует попытаться выстроить ориентирующие вехи. Порядок начинается с обозначения понятий, с классификации. Почему именно нейропептиды? В 1983 г. в «Лайф Сайнс» появилась статья Э, Кастина относительно недопустимости наименования отдельных пептидов по их первичному действию в организме. Такая номенклатура дезориентирует, побуждает к одностороннему исследованию веществ. Посмотрите на стр. 51—52, в каких ролях фигурирует тиролиберин… Л ведь исходно этот небольшой трипептид был открыт как стимулятор функции тиреотропного гормона. А вазопрессин, семичленный фрагмент которого оказался столь интересным регулятором процесса обучения, Но вникните в его наименование — вазопрессин, т. е. тот, кто сдавливает, сужает сосуды, а значит, повышает артериальное давление.
Подверглось пересмотру представление об исключительно нейротропной функции регуляторных пептидов. В декабре 1984 г. в Ленинграде состоялся симпозиум «Система мозговых и внемозговых пептидов». Но уже в ходе первых заседаний выяснилась условность такого деления: ни по локализации пептидов, ни по топографии регулируемых ими функций ни одно из веществ не имело каких-либо исключений, И вместо емкого «нейропептиды» приходится использовать семантически более громоздкое, но ничего не попишешь, более точное «регуляторныс пептиды».
Когда мы говорим, что исследование регуляторных пептидов заставило пересмотреть некоторые принципы управления физиологическими функциями, следует прежде всего выделить основную причину, которая определила разносторонность и многофакторность их действия. Нейромедиаторы? Да, для многих пептидов четко обозначена функция передатчиков нервного импульса. Но кроме того, они могут работать дистантно, подобно настоящим гормонам. (В брошюре приводится аналогия с телефонной и радиосвязью.) Но они могут также выступать в роли «регулятора регуляторов», т. е. факторами, инициирующими или, наоборот, тормозящими активность других физиологически активных пептидов.
Регуляторные пептиды оказались удивительно гибким средством для взаимодействия как с простыми, так и сложными структурами организма. Они оказались удачными «спарринг-партнерами» более простых физиологически активных соединений — катехолами-иов, ацетилхолина и др. Я спросил как-то П. Оэме, крупнейшего фармаколога ГДР, фанатика в исследовании полипептидной субстанции П: «Это вещество регулирует буквально все — от проницаемости сосудистых капилляров до стрессобусловленных патологий. Это не кажется странным?» И он ответил спокойно: «Нисколько. Потому что, во-первых, в каждом случае вещество «П» — один из элементов сложной регуляторной цепи. А во-вторых, следует допустить, что в большинстве случаев работает не сам одиннадцатичленный пептид, а его фрагменты».
Итак, принципиально новое, что принесло изучение нейропептидов, состоит в том, что комбинацией аминокислотных последовательностей — длинных и коротких — можно сформировать уникальное разнообразие вариантов регулирования физиологических процессов. В природе, как и в музыке, гармония создается бесконечным сочетанием ограниченного числа исходных элементов.
«Но подождите, — скажете вы, — кто же тогда наводит порядок в этом многомерном хаосе? По каким правилам регламентации пептиды организуются в строго нужные сочетания и вершат свое дело в тех регионах и системах, где это действительно необходимо?»
Очень сложный вопрос. Его постановка подразумевает только то, что такие правила должны существовать, иначе функция пептидов-регуляторов станет бессмысленной. Более того, можно считать, что именно эти правила отшлифовались эволюцией одновременно с увеличением числа пептидов, вовлекаемых в регуляцию по мере усложнения функций у высших организмов. Есть непреложный биологический закон: совершенная физиологическая функция требует столь же совершенного структурного и регуляторного обеспечения. Там, где этот закон нарушается, возникает болезнь.
Мы хотим попытаться выделить несколько аспектов, обобщающих понимание нейропептидов как системы веществ-регуляторов, веществ нового класса и новых функциональных возможностей.
Образно говоря, работа пептидов-регуляторов соответствует наименованию популярной телевизионной передачи «Что? Где? Когда?». Какой пептид, это — первое. Он может быть уникален в осуществлении данной регуляторной функции или, наоборот, одним из группы однотипных регуляторов. Далее. В центральной регуляции артериального давления крови, т. е. регуляции, связанной с определенными структурами головного мозга, участвуют ангиотензин, брадикинин, энкефалины. Все они повышают давление при интрацеребральном введении. Однако при внутреннем введении (периферическая регуляция!) брадикинин и энкефалины, наоборот, давление понижают. Значит, где — это тоже важно. Уже упомянутый ангиотензин, помимо влияния на давление, выполняет еще ряд совершенно отличных функций: тормозит питьевой рефлекс, высвобождает из соответствующих зон мозга эндорфин и вазопрессин, блокирует алкогольную мотивацию. Учитывая нынешние представления о нейрохимической топографии отдельных зон и участков головного мозга, вопрос о том, где происходит активация (высвобождение), рецепция и деструкция пептида-регулятора, является немаловажным.
Наконец, когда. Регуляция должна срабатывать в нужное время — ни раньше, ни позже. Биохимик А. Камарго, детально исследовавший центральные функции брадикинина, говорит о «включающей» миссии этого пептида в определенные периоды онтогенетического развития организма. Итак, что, где, когда — вот первые три правила регламентации регуляторной деятельности нейропептидов.
Необычайно интересна энзимология пептидов-регуляторов. Нередко как-то забывается, что нейропептид как субстанция определенного назначении существует не сам по себе, а возникает и разрушается под действием определенных ферментов — нейролептидаз. С деятельностью этих ферментов связано понятие «процессинг», которое подразумевает процесс последовательного отрезания от большой белковой молекулы определенных ее фрагментов. В про-пептиде существуют некие сигнальные участки, пары аминокислотной последовательности, как бы указывающие ферменту места его работы. Одной из самых интересных идей в этом направлении стала догадка о том, что молекула предшественника энкефалинов по мере ее транспортировки по аксону — отростку нервной клетки — подвергается постепенному процессингу присутствующими здесь же ферментами. К концу «путешествия» в терминалии нервных клеток попадают уже готовые к регуляторной функции молекулы энкефалина.
Если это все так, то специфическая локализация самих нейропептидаз — в гипофизе, зонах мозга, на периферии — и уровень их активности являются важными факторами упорядоченного образования и деструкции нейропептидов, т. е. в полной мере соответствующего сформулированному закону: Что? Где? Когда? Удивительно ли, что в зависимости от этих обстоятельств в конце концов образуются субстанции, которые «умеют все».
Наверное, главный вывод, который следует из этих данных, сводится к утверждению адангогенной миссии пептидов, суть которой в уравновешивании регуляторных и исполнительных звеньев организма. Однако в понимании этих закономерностей мы пока напоминаем того художника, который, рисуя огромное полотно, никак не может совместить воедино тщательно выписанные фигуры. Быть может, еще следует заполнить красками эти и те уголки пейзажа, а быть может, нужен принципиально новый взгляд на привычную фактуру и два-три точных прикосновения кисти.
О. А. Гомазков, доктор биологических наук