4 роки тому
Немає коментарів

Sorry, this entry is only available in
Російська
На жаль, цей запис доступний тільки на
Російська.
К сожалению, эта запись доступна только на
Російська.

Почему столь велик сегодня интерес к проблеме, обозначаемой коротким термином «нейропептиды»? Ведь действительно велик, если ежегодно в СССР и за рубежом организуется несколько спе­циальных конференций, совещаний, школ. Если не пустуют порт­фели пяти специализированных журналов да и вообще, судя по изданиям «Медикус индекс» и «Каррент контенс», ежегодно пуб­ликуется более тысячи статей, так или иначе связанных с этой тематикой. Удивительно разнообразен состав специалистов, пыта­ющихся разговаривать на едином «пептидном» языке. От химиков-синтетиков до врачей-психиатров, от молекулярных генетиков до физиков-теоретиков. Всем есть дело до нейропептидов!

Назревает своеобразный юбилей. Ровно десять лет назад Дж. Хьюз и X, Костерлиц из Абсрдинского университета впервые получили из мозга два опиоидных пептида, которые назвали энкефалинами. Но неблагодарное это дело искать в науке юбилейные отметки, никак не могут они быть точками отсчета. В 1951 г. X. С. Коштоянц, профессор Московского университета, опубликовал сов­сем забытую теперь брошюру «Белковые тела, обмен веществ и нервная регуляция». Конечно, там и речи не было о нейропептидах в современном понимании. Но идея была уже в пути.

Пептидный «бум» случился не на пустом месте. Во-первых, ему предшествовала солидная теоретическая основа, а точнее, вкус к поиску веществ-регуляторов — от тех самых почти абстрактных «белковых тел» до нынешних простагландинов и циклических нук­леотидов. Во-вторых, изучение эндогенных пептидов пало на хо­рошую почву современного методического арсенала, связанного с успехами аналитической биохимии, иммунологии, нейрофизиологии. Да и сама эмоциональная привлекательность перспективного на­правления, приток свежих умов, наконец, соединение воедино спе­циалистов различного профиля, мыслящих неожиданными катего­риями, — все это катализировало бурное развитие проблемы.

Можно рискнуть сформулировать три причины, определившие столь выраженный интерес к исследованию нейропептидов.

  1. Ошеломляющие перспективы вероятного практического ис­пользования: память, обучение, обезболивание, регуляция стрессо­вых и агрессивных реакций, сон, шоковые и экстремальные состоя­ния организма.
  2. Сопричастность нейропептидов практически с любой функ­цией высших организмов, словно речь шла об открытии универсаль­ных регуляторов. Посмотрите перечень, приводимый на стр. 4—5 этой брошюры и удивитесь невероятной палитре регуляторной мис­сии этих веществ. В декабре1984 г. в Пущине прошла Всесоюзная школа-семинар, организованная НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина, которая так и называлась «Нейропептиды — от ней­рона к поведению».
  3. Самое существенное с точки зрения фундаментального знания нейропептиды заставили пересмотреть некоторые ключевые принципы как биохимических, так и особенно физиологических правил ре­гуляции функций — регуляции, реализуемой на всех уровнях ин­теграции живого организма — от мембраны до функциональной си­стемы в целом.

В брошюре В. Д. Бахарева «Пептиды-регуляторы», естественно, речь идет лишь о небольшой части этой проблемы. Автор преду­преждает об этом. Однако в тщательно описанном материале оста­ется ощущение какой-то разнородности, мозаичности. Остается не­понятной логика функционирования нейропептидов как определен­ного класса веществ-регуляторов. Острее всего это чувствуется в заключительной части брошюры, где прямо ставится вопрос: а су­ществует ли вообще функциональный класс нейропептидов? Или выделение их из обширного множества физиологически активных веществ чисто формальное: они состоят из определенного количест­ва аминокислот? Вероятно, Бахарев точно угадывает ситуацию: на сегодняшний день в теме пептидов-регуляторов больше фактологии, нежели обобщенных закономерностей. Быть может, здесь нужны иные подходы, иная точка зрения. В недавно вышедшей книге «Мозг» (Мир, 1984) статье Ф, Крика предпосланы такие строки: «Раздумывая о самом себе, человеческий мозг открыл некоторые поразительные факты. Чтобы понять, как он работает, очевидно, нужны новые методики его исследования и новая система поня­тий». Исследование нейропептидов — внутренний аналог этой си­туации,

Сегодня известно более ста различных физиологически актив­ных пептидных веществ, 30—40 из них исследованы довольно по­дробно; определена физиологическая функция, но хорошо изучено не более десятка. Да и кто поручится за это «хорошо», если все время обнажаются новые грани причастности того или другого пеп­тида к новым ситуациям, системам, веществам? Это обстоятельство в какой-то мере есть характеристика нынешнего состояния пробле­мы, Мы еще далеки от понимания внутренних причин регуляторных механизмов, согласно которым выполняют свое предназначение ней­ропептиды.

И все-таки… Пусть пока, пусть в общей форме, но следует по­пытаться выстроить ориентирующие вехи. Порядок начинается с обозначения понятий, с классификации. Почему именно нейропеп­тиды? В 1983 г. в «Лайф Сайнс» появилась статья Э, Кастина от­носительно недопустимости наименования отдельных пептидов по их первичному действию в организме. Такая номенклатура дезори­ентирует, побуждает к одностороннему исследованию веществ. По­смотрите на стр. 51—52, в каких ролях фигурирует тиролиберин… Л ведь исходно этот небольшой трипептид был открыт как сти­мулятор функции тиреотропного гормона. А вазопрессин, семичлен­ный фрагмент которого оказался столь интересным регулятором про­цесса обучения, Но вникните в его наименование — вазопрессин, т. е. тот, кто сдавливает, сужает сосуды, а значит, повышает арте­риальное давление.

Подверглось пересмотру представление об исключительно нейротропной функции регуляторных пептидов. В декабре 1984 г. в Ленинграде состоялся симпозиум «Система мозговых и внемозговых пептидов». Но уже в ходе первых заседаний выяснилась услов­ность такого деления: ни по локализации пептидов, ни по топогра­фии регулируемых ими функций ни одно из веществ не имело каких-либо исключений, И вместо емкого «нейропептиды» приходится использовать семантически более громоздкое, но ничего не попишешь, более точное «регуляторныс пептиды».

Когда мы говорим, что исследование регуляторных пептидов заставило пересмотреть некоторые принципы управления физиоло­гическими функциями, следует прежде всего выделить основную причину, которая определила разносторонность и многофактор­ность их действия. Нейромедиаторы? Да, для многих пептидов четко обозначена функция передатчиков нервного импульса. Но кроме того, они могут работать дистантно, подобно настоящим гор­монам. (В брошюре приводится аналогия с телефонной и радио­связью.) Но они могут также выступать в роли «регулятора регу­ляторов», т. е. факторами, инициирующими или, наоборот, тормозя­щими активность других физиологически активных пептидов.

Регуляторные пептиды оказались удивительно гибким средст­вом для взаимодействия как с простыми, так и сложными струк­турами организма. Они оказались удачными «спарринг-партнерами» более простых физиологически активных соединений — катехолами-иов, ацетилхолина и др. Я спросил как-то П. Оэме, крупнейшего фармаколога ГДР, фанатика в исследовании полипептидной суб­станции П: «Это вещество регулирует буквально все — от прони­цаемости сосудистых капилляров до стрессобусловленных патоло­гий. Это не кажется странным?» И он ответил спокойно: «Нисколь­ко. Потому что, во-первых, в каждом случае вещество «П» — один из элементов сложной регуляторной цепи. А во-вторых, следует до­пустить, что в большинстве случаев работает не сам одиннадцати­членный пептид, а его фрагменты».

Итак, принципиально новое, что принесло изучение нейропептидов, состоит в том, что комбинацией аминокислотных последо­вательностей — длинных и коротких — можно сформировать уни­кальное разнообразие вариантов регулирования физиологических процессов. В природе, как и в музыке, гармония создается беско­нечным сочетанием ограниченного числа исходных элементов.

«Но подождите, — скажете вы, — кто же тогда наводит по­рядок в этом многомерном хаосе? По каким правилам регламен­тации пептиды организуются в строго нужные сочетания и вершат свое дело в тех регионах и системах, где это действительно не­обходимо?»

Очень сложный вопрос. Его постановка подразумевает только то, что такие правила должны существовать, иначе функция пеп­тидов-регуляторов станет бессмысленной. Более того, можно счи­тать, что именно эти правила отшлифовались эволюцией одновре­менно с увеличением числа пептидов, вовлекаемых в регуляцию по мере усложнения функций у высших организмов. Есть непреложный биологический закон: совершенная физиологическая функция тре­бует столь же совершенного структурного и регуляторного обес­печения. Там, где этот закон нарушается, возникает болезнь.

Мы хотим попытаться выделить несколько аспектов, обобща­ющих понимание нейропептидов как системы веществ-регуляторов, веществ нового класса и новых функциональных возможностей.

Образно говоря, работа пептидов-регуляторов соответствует наименованию популярной телевизионной передачи «Что? Где? Когда?». Какой пептид, это — первое. Он может быть уникален в осуществлении данной регуляторной функции или, наоборот, од­ним из группы однотипных регуляторов. Далее. В центральной ре­гуляции артериального давления крови, т. е. регуляции, связанной с определенными структурами головного мозга, участвуют ангио­тензин, брадикинин, энкефалины. Все они повышают давление при интрацеребральном введении. Однако при внутреннем введении (периферическая регуляция!) брадикинин и энкефалины, наоборот, давление понижают. Значит, где — это тоже важно. Уже упомя­нутый ангиотензин, помимо влияния на давление, выполняет еще ряд совершенно отличных функций: тормозит питьевой рефлекс, вы­свобождает из соответствующих зон мозга эндорфин и вазопрес­син, блокирует алкогольную мотивацию. Учитывая нынешние пред­ставления о нейрохимической топографии отдельных зон и участков головного мозга, вопрос о том, где происходит активация (высво­бождение), рецепция и деструкция пептида-регулятора, является немаловажным.

Наконец, когда. Регуляция должна срабатывать в нужное вре­мя — ни раньше, ни позже. Биохимик А. Камарго, детально иссле­довавший центральные функции брадикинина, говорит о «включа­ющей» миссии этого пептида в определенные периоды онтогенетиче­ского развития организма. Итак, что, где, когда — вот первые три правила регламентации регуляторной деятельности нейропептидов.

Необычайно интересна энзимология пептидов-регуляторов. Не­редко как-то забывается, что нейропептид как субстанция опреде­ленного назначении существует не сам по себе, а возникает и раз­рушается под действием определенных ферментов — нейролепти­даз. С деятельностью этих ферментов связано понятие «процессинг», которое подразумевает процесс последовательного отрезания от большой белковой молекулы определенных ее фрагментов. В про-пептиде существуют некие сигнальные участки, пары аминокислот­ной последовательности, как бы указывающие ферменту места его работы. Одной из самых интересных идей в этом направлении стала догадка о том, что молекула предшественника энкефалинов по мере ее транспортировки по аксону — отростку нервной клетки — под­вергается постепенному процессингу присутствующими здесь же ферментами. К концу «путешествия» в терминалии нервных клеток попадают уже готовые к регуляторной функции молекулы энке­фалина.

Если это все так, то специфическая локализация самих нейро­пептидаз — в гипофизе, зонах мозга, на периферии — и уровень их активности являются важными факторами упорядоченного обра­зования и деструкции нейропептидов, т. е. в полной мере соот­ветствующего сформулированному закону: Что? Где? Когда? Уди­вительно ли, что в зависимости от этих обстоятельств в конце кон­цов образуются субстанции, которые «умеют все».

Наверное, главный вывод, который следует из этих данных, сводится к утверждению адангогенной миссии пептидов, суть ко­торой в уравновешивании регуляторных и исполнительных звеньев организма. Однако в понимании этих закономерностей мы пока напоминаем того художника, который, рисуя огромное полотно, ни­как не может совместить воедино тщательно выписанные фигуры. Быть может, еще следует заполнить красками эти и те уголки пей­зажа, а быть может, нужен принципиально новый взгляд на при­вычную фактуру и два-три точных прикосновения кисти.

О. А. Гомазков, доктор биологических наук