Специфічна активність різних пептидів-регуляторів

For the sake of viewer convenience, the content is shown below in the alternative language. You may click the link to switch the active language.

Пептиды сна

Несмотря на сравнительно давнее изучение сна, до настоящего времени ни его механизмы, ни его физиоло­гическое значение окончательно не изучены. Установ­лено, что сон имеет несколько форм и стадий, характе­ризуется в целом весьма сложной динамикой. Отдель­ные его формы и стадии имеют отношения к различным проявлениям деятельности мозга. Школой И. П. Павло­ва разработана теория сна, согласно которой в опреде­ленных центрах коры больших полушарий возникают местные очаги торможения, так называемое внутреннее торможение. Оно распространяется по всей мозговой коре, переходит на подкорковые образования, что вызы­вает разлитое торможение, которое и является собст­венно сном.

Работавший в Швейцарии В. Гесс, лауреат Нобелев­ской премии, показал следующее. Раздражение некото­рых отделов гипоталамуса и таламуса (зрительного буг­ра и подбугорной области мозга) электрическими им­пульсами вызывает у животных сон, весьма близкий естественному. Раздражение с помощью вживленных электродов некоторых других отделов мозга пробуждает спящее животное. Базирующаяся на основе этих экспе­риментов «теория центров сна и бодрствования» под­твердила неоднозначность структур мозга в процессах сна, а также обусловленность возникновения сна актив­ным состоянием определенных мозговых образований.

Имеет смысл вспомнить еще одну теорию, имеющую непосредственное отношение к проблеме нейропептидов. Создали ее в самом начале нашего века французы Пьерон и Лежандр. По их мнению, различные вещества — продукты обмена утомленного организма — воздейству­ют на мозг и вызывают сон. Накопление веществ, на­званных авторами гипнотоксинами, происходит во вре­мя бодрствования, а во время сна они нейтрализуются. Интересен сам эксперимент, на основании которого бы­ло сделано изложенное умозаключение. Спинномозговую жидкость, взятую у собаки, лишенной сна более неде­ли, вводили в желудочек мозга другой, отдохнувшей со­баки. Выспавшееся животное оказывалось в дремотном состоянии.

Логическим продолжением работ Пьерона и Лежанд-ра стали опыты по выделению гуморальных факторов сна. Такие опыты были проведены в разных странах несколькими исследователями на разных биообъектах. Биохимическим путем выделяли «гипногенное вещест­во», полученное от спящего животного. Исследователя­ми выделен из спинномозговой жидкости, а также из экстрактов ствола и коры головного мозга лишенных сна коз и овец «фактор С» (фактор сна). Это вещество при введении в желудочки мозга других коз и овец вы­зывало сон. Оно также снижало двигательную актив­ность у крыс и кроликов. По имени автора этот пептид сна был назван фактором Паппенгеймера.

Из ствола мозга крыс, не спавших в течение суток, выделили вещество, которое снижало двигательную ак­тивность других крыс, приближало картину биотоков мозга животных к картине нормального сна. Аналоги этого пептида (или два разных пептида, пока еще это не установлено) выделены двумя разными группами ис­следователей и названы фактор Учизоно и фактор На­гасаки.

Наибольшего успеха в выделении гуморального фак­тора сна добились в Швейцарии в лаборатории Моннье. Там из крови, оттекающей от мозга усыпленных кроли­ков, получили пептид, названный «пептид дельта-сна» (фактор Моннье), и установили его химическую форму­лу. Вещество состоит из 9 аминокислот, оно отличается по строению от фактора Паппенгеймера и фактора На­гасаки. При внутрижелудочковом введении в мозг в дозах 10—20 нг/мг пептид вызывает продолжительный сон с выраженным дельта-ритмом в энцефалограмме, характерным для глубокого сна, соответствующими по­веденческими и вегетативными проявлениями.

Как известно, раздражение с помощью вживленных электродов передних отделов гипоталамуса вызывает ре­акции, аналогичные естественному поведению животного при засыпании: поиск наиболее удобного для сна места, зевоту, потягивание, принятие естественной для сна по­зы. Раздражение электрическим током некоторых уча­стков зрительного бугра (таламуса) вызывает собствен­но сон, а именно медленноволновую его фазу. Пептид дельта-сна был получен у кроликов, спящих после стиму­ляции ядер таламуса, второй зоны, ответственной за ре­ализацию собственно состояния сна. Третья зона сна на­ходится в ретикулярной формации ствола мозга. Она тесно связана с ядрами ретикулярной формации обла­сти Варолиева моста, от которых зависят проявления быстрого сна (парадоксальной фазы) и возникновение сновидений. Запуск этой функциональной системы вы­зывает реакцию пробуждения и играет важную роль в мозговых механизмах эмоций и памяти.

Энцефалографические данные и поведенческие реак­ции после введения пептидов сна животным подтверж­дают наличие у них медленноволнового сна и отсутствие быстрой (парадоксальной) фазы. По-видимому, нейро­пептиды — регуляторы уровня бодрствования активи­руют зоны возникновения собственно сна, причем весьма специфические. Пока еще не выделены в чистом виде активаторы первой и третьей зон, зоны мотивации сна и зоны парадоксальной фазы. Об их наличии говорят следующие факты, полученные в экспериментах на кош­ках. Инъекция неочищенной спинномозговой жидкости в желудочки мозга реципиентов от усыпленных электро­стимуляцией доноров вызывает медленноволновый дель­та-сон. Инъекция субстрата от доноров, лишенных сна в течение нескольких суток, вызывает сон с резким пре­обладанием быстрого сна, парадоксальной его фазы.

Исследования свойств пептида дельта-сна показали следующее. Сон после инъекции вещества в желудочки мозга регистрировали по электрофизиологическим и по­веденческим показателям. Животные быстрее, чем в норме, засыпали, увеличивалась длительность обычного ночного сна, снижался уровень страха в необычной об­становке и при угрожающих стимулах. Препарат эффек­тивен в узком диапазоне доз. Увеличение дозы в не­сколько раз устраняет способность пептида вызывать сон. У многих животных через 2—3 ч после введения вещества и вызванной активации дельта-ритма активи­руется альфа-ритм энцефалограммы, т. е. после дремоты резко повышался уровень бодрствования. Этот факт по­ложен в основу предположения о двухфазности дейст­вия препарата: сначала торможение, потом активация.

Пептид, корректирующий отрицательные внешние воздействия на организм, может стать мощным анти­стрессорным фактором, неспецифически противодейст­вующим возникновению гипертонической и язвенной бо­лезни и прочих «болезней цивилизации», возникающих в результате эмоционального стресса и различных дру­гих стрессорных факторов. Результаты исследований антистрессорных свойств пептида дельта-сна подтверж­дают такую возможность. Этот гипногенный фактор в 2—3 раза повышает устойчивость животных к эмоцио­нальному стрессу. Если вводить дельта-пептид, то вы­живаемость крыс после сверхсильных эмоциогенных воздействий увеличивается, ибо нейропептид нормали­зует артериальное давление, резко нарушенное в усло­виях острого стресса. Это вещество устраняет искусст­венно вызванную агрессию у животных. Может быть, его будут применять для коррекции эмоциональных со­стояний.

Фактор Моннье способен повышать выносливость сер­дечной мышцы в условиях предельной физической на­грузки. Он оказывает выраженное противосудорожное действие, способен противодействовать укачиванию, так называемой «морской болезни». Пептид дельта-сна по­ложительно влияет на память и обучаемость животных, лишенных сна в течение длительного времени. Обнару­жить специфические рецепторы для пептида дельта-сна, наподобие опиатных рецепторов, не удалось.

В настоящее время как в СССР, так и за рубежом синтезировано большое количество аналогов пептида дельта-сна. Часть из них близка по активности природ­ному веществу, но не сильнее его.

Большая интересная работа по синтезу аналогов пептида дельта-сна была проделана под руководством В. Т. Иванова в Институте биоорганической химии АН СССР им. М. М. Шемякина. Кроме синтеза новых веществ, там тщательно исследовали пространственную стерео-химическуюструктуру молекулы пептида и синтезирова­ли биологически активный циклический аналог пептида дельта-сна.

В одной из клиник Швейцарии при участии авторов, открывших пептид дельта-сна, произвели эксперимент с участием 40 испытуемых мужчин и женщин. В двойном слепом контроле, когда ни врач, ни больной не знали, где исследуемое лекарство, а где пустышка, внутривен­но в течение нескольких суток вводили препарат (или безвредный неактивный раствор). С помощью наблюде­ния, опроса больных, клинического обследования, совре­менной нейрофизиологической аппаратуры регистриро­вали состояние испытуемых. Во всех без исключения случаях после введения препарата в сравнении с конт­ролем быстрее наступал сон, уменьшалась стадия легкого, переходного, и увеличивалась продолжитель­ность глубокого сна, а также общая продолжитель­ность сна.

На следующий день после приема лекарства боль­ные чувствовали себя хорошо отдохнувшими, свежими и довольными своим сном. У многих больных появилось так называемое «чувство сна», которого они были ли­шены вследствие своей болезни. Препарат легко пере­носился организмом, никаких побочных или отрицатель­ных эффектов обнаружено не было. Было сделано за­ключение, что пептид дельта-сна — мягкое и совершен­но безвредное снотворное без последствий и отрицатель­ных побочных эффектов.

Казалось, все ясно! Надо скорее наладить промыш­ленный синтез этого вещества и снабжать им людей, страдающих бессонницей. Но появились публикации о иеактивности пептида, быстрые в суждениях люди на­звали пептид дельта-сна артефактом, научной ошибкой. Почему же это произошло? По-видимому, дело заклю­чается в следующем. Методология исследования пепти­дов очень сложна, не овладевшие ею научные работники могут совершать ошибки. В частности, пептиды — очень нежные (нестойкие) образования, а их растворы (фак­тически бульоны) съедобны для микробов. Проницае­мость биологических мембран для пептидов низкая. Это необходимо учитывать, имея в виду проницаемость ге­матоэнцефалического барьера. Несоблюдение точных дозировок может устранить эффект или инвертировать его на противоположный. Обычные нейропептиды при­нимать через рот нельзя, их сразу же разрушают фер­менты желудочно-кишечного тракта. Нарушение этих правил нередко и приводит к артефактам, т. е. к инактивации пептида до начала исследований его биологиче­ской активности.

Непросто работать с нейропептидами даже в квали­фицированных научных учреждениях. Но как бы то ни было, работа с ними способствует открытию «новых секретов сна», позволяет создавать новые медикаменты для лечения тяжелых недугов. На сегодняшний день бесспорно следующее: найденные эндогенные факторы сна весьма значимы как для выяснения механизмов и биологической роли процессов сна, так и для понима­ния интегративных функций мозга в целом. Изучение полезных свойств эндогенных гипногенных факторов еще только начинается.

Субстанция П

Одна из первых пептидов-регуляторов, открытых бо­лее 50 лет назад, субстанция П, была обнаружена в экстрактах кишечника. Это вещество, понижающее кро­вяное давление и расширяющее сосуды, получило свое название по первой букве английского слова «порошок», кстати, совпадающее с первой буквой русского слова. Субстанция П состоит из 11 аминокислот, т. е. это ундекапептид. На основании химической структуры и биоло­гической активности субстанцию П одни исследователи относят к нейромедиаторам спинного мозга, другие — к группе тахикининов.

Большинство пептидов тахикининовой группы выде­лено из кожи амфибий, к ним относятся эледоизин, фи­залеимин, кассинин и некоторые другие. Все пептиды этой группы, в том числе и субстанция П, обладают сильной сосудорасширяющей активностью. Они оказы­вают мощное влияние на гладкую мускулатуру желу­дочно-кишечного тракта и секрецию пищеварительных желез.

Субстанция П выполняет роль нейромедиатора боле­вой чувствительности, а реагирующие на этот нейропептид клетки спинного мозга участвуют в проведении болевых сигналов в головной мозг. Это проведение на уровне задних корешков спинного мозга может быть полностью блокировано энкефалинами и эндорфинами, подавляющими выделение в кровь субстанции П. В го­ловном мозге нейроны, содержащие субстанцию П, ло­кализованы в структурах, ответственных за восприятие и проведение болевых импульсов. Такая локализация нейропептида предполагает участие его в центральной регуляции обезболивания и эмоционального поведения. В специальных опытах данное предположение было пол­ностью подтверждено.

Большое число нервных волокон, содержащих суб­станцию П, обнаруживается в блуждающем нерве. Воз­можно, этот полипептид — специфический нейромедиа­тор в системе блуждающего нерва. Нейроны, образую­щие этот пептидный регулятор в желудочно-кишечном тракте, находятся в основном в двенадцатиперстной кишке. Введение субстанции П здоровым молодым ис­пытуемым вызывало боли в животе из-за усиления пери­стальтики, а также понижение артериального давления, покраснение лица, усиленное слюноотделение.

Нейротензин, ангиотензин-П и брадикинин

Нейротензин, состоящий из 13 аминокислот, был впервые выделен из гипоталамуса быка в 1973 г. Впо­следствии его обнаружили в нейронах спинного и голов­ного мозга, в нервных сплетениях кишечника млекопи­тающих, а в наиболее высокой концентрации — в гипо­таламусе, лимбической системе, таламусе и базальных ганглиях мозга. Внутримозговое введение нейротензина вызывает понижение температуры тела, обезболивание, изменение биоэлектрической активности.

Под действием этого пептида-регулятора возбужда­ются нейроны коры больших полушарий и задних рогов спинного мозга. Он оказывает иммуностимулирующий эффект в основном за счет стимуляции клеток вилочко­вой железы (тимуса). Кроме того, хотя и незначитель­но, он понижает системное артериальное давление, уве­личивает проницаемость капилляров, улучшает крово­ток в сосудах сердца, повышает уровень сахара в крови. При исследованиях людей с избыточным весом обнару­жено резкое снижение концентрации нейротензина в крови. При введении здоровым испытуемым он пол­ностью устранял перистальтическую активность желуд­ка и двенадцатиперстной кишки.

Ангиотензин-П близкий по строению нейротензину — сильнейший фактор регуляции просвета кровеносных со­судов. В значительном количестве он образуется в кро­ви в результате ферментативного отщепления от более крупных белков, однако синтезируется и клетками моз­га. В настоящее время доказано наличие в головном мозге собственной ренин-ангиотензиновой системы (Подробнее см.: Гомазков О. А. Сердце, кровь и моле­кулы-регуляторы. М., Знание (Серия «Биология»), 1982). Это опровергло мнение о существовании лишь перифе­рической, ответственной за регуляцию артериального давления ангиотензиновой системы почек. В головном мозге имеются ангиотензинергические нервные пути, со­держащие белок — предшественник ангиотензина — ан­гиотензиноген и фермент ангиотензиназу.

На мембранах клеток различных структур мозга, имеющих отношение к регуляции артериального давле­ния и водно-солевого баланса, найдены многочисленные специфические ангиотензиновые рецепторы. Они обла­дают высоким сродством к своему пептиду-регулятору. Инъекции сверхмалых доз ангиотензина-П в мозг жи­вотного могут вызвать мощный подъем артериального давления или сильную жажду у животного (так назы­ваемый дипсогенный эффект) в зависимости от места введения. Имеются данные о взаимодействии ангиотен­зина-П с другими нейропептидами. Так, внутрижелудочковое введение субстанции П полностью устраняет эф­фекты ангиотензина-П, и прежде всего стимуляцию питьевого поведения.

Брадикинин известен как вещество, понижающее ар­териальное давление, увеличивающее проницаемость со­судов и сокращающее гладкую мускулатуру матки. Ос­новная группа брадикининсодержащих нейронов голов­ного мозга расположена в гипоталамусе, латеральной септальной (Латеральная септальная область, гипоталамус, околоводопро­водное серое вещество — участки центральной нервной системы с определенными функциями) области и околоводопроводном сером веще­стве. При введении брадикинина в желудочки мозга экс­периментальных животных снижается двигательная ак­тивность, повышается мышечный тонус и порог болевой реакции, меняется биоэлектрическая активность мозга.

Брадикининпотенцирующий пептид выделен из низ­комолекулярной фракции яда змеи, содержит 13 амино­кислот. Способен ингибировать (тормозить) фермент брадикиназу в крови и этим усиливать действие бради­кинина. Брадикининпотенцирующий пептид — сильный антагонист ренина, вещества, суживающего сосуды, и способен устранять повышенное артериальное давление. Считают, что этот пептид в перспективе может стать ос­новой для создания принципиально новых средств лече­ния артериальной гипертензии (гипертонии).

Бомбезин и холецистокинин

Бомбезин — полипептид из 14 аминокислот, впервые был выделен из кожи европейской лягушки Bombina bombina. По структуре и ряду фармакологических эф­фектов бомбезин гомологичен с ранатензином, литори­ном, алитезином, также полученными из кожи амфибий. Всего из экстрактов кожи более чем от 500 видов ам­фибий удалось выделить 19 активных полипептидов, принадлежащих к шести различным семействам. Пепти­ды были получены в чистом виде и в дальнейшем син­тезированы. Почти все они в той или иной форме имеют­ся в тканях млекопитающих, в нервной системе, в желу­дочно-кишечном тракте. У человека бомбезин стимули­ровал выброс в кровь гастрина — регулятора желудоч­ной секреции.

Бомбезин в мозгу у животных локализован главным образом в гипоталамусе и гиппокампе. Он специфически связывается с рецепторами мембран клеток мозга кры­сы. Может быть, высокая плотность этих рецепторов в центральной нервной системе свидетельствует об их воз­можной роли как нейромодуляторов? Пептид участвует в центральной регуляции температуры тела, а также влияет на выделение гормонов гипофизом. Если находя­щимся на холоду крысам ввести в мозг бомбезин, жи­вотные фактически теряют способность теплокровных поддерживать постоянство температуры тела и охлаж­даются, словно лягушки. По этой способности вызывать гипотермию бомбезин в десятки раз превосходит нейротензин, ксенопсин, субстанцию П и эндорфины.

При введении бомбезина в спинномозговую жид­кость млекопитающих (в том числе человека) увеличи­вается секреция пролактина и гормона роста. У жи­вотных, находящихся в состоянии иммобилизационно-холодового стресса, внутрижелудочковая инъекция бом­безина, наоборот, полностью подавляет выброс гипофи­зом антистрессовых гормонов.

Обращает на себя внимание близость эффектов бом­безина и эндорфинов как в терморегуляции, так и в секреции гипофизарных гормонов. При этом некоторые эффекты бомбезина, в частности гипотермия, устраняют­ся налоксоном. Подтверждает эту близость наличие у бомбезина анальгетической активности. Либо бомбезин непосредственно связывается с опиатными рецепторами, либо он усиливает секрецию опиоидных пептидов.

Эндокринные специализированные клетки, синтези­рующие бомбезин, найдены в желудочно-кишечном трак­те. Резкий выброс бомбезина происходит в ответ на прием пищи, что подчеркивает его роль в регуляции дея­тельности пищеварительной системы. Начинаются ис­следования роли бомбезина в возникновении заболева­ний органов пищеварения. Обнаружено значительное увеличение клеток, продуцирующих бомбезин, у боль­ных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Холецистокинин и гастрин впервые были выделены из органов желудочно-кишечного тракта. Активность их изучали на протяжении многих лет специалисты в об­ласти пищеварения. Оба гормона существуют в несколь­ких молекулярных формах, представляющих собой раз­личные фрагменты молекул-предшественников. Холеци­стокинин состоит из 33 аминокислот, а гастрин — из 17, причем последовательность из 5 конечных аминокислот у них полностью совпадает.

В высоких концентрациях холецистокинин найден в периферической и центральной нервной системах. Осо­бенно много в коре больших полушарий и других струк­турах мозга октапептида холецистокинина 26—33, обо­значаемого как ХЦК-8. Если в желудочно-кишечном тракте холецистокинин главным образом сокращает стенки желчного пузыря, то основная роль мозгового холецистокинина — модуляция чувства насыщения, ап­петита и некоторых форм пищевого поведения. Общее количество холецистокинина в мозгу (около 2 мг) зна­чительно превышает содержание в центральной нервной системе всех остальных нейропептидов-регуляторов.

Холецистокинин найден в околоводопроводном сером веществе, он может модулировать болевую реакцию. Может быть, мозговой холецистокинин, тесно связанный с нейронными (дофаминергическими) системами мозга, повинен в патогенезе некоторых психических и невроло­гических заболеваний, сопровождающихся отсутствием желания принимать пищу, или, наоборот, патологическим стремлением употреблять в пищу все подряд, в том числе и несъедобные предметы.

Гастрин был обнаружен в центральной нервной си­стеме в крупных клетках гипоталамуса, в аксонах этих нейросекреторных нейронов и в задней доле гипофиза. В мозгу он локализован в тех же местах, что и вазо­прессин, окситоцин и динорфин. Некоторое количество клеток, содержащих гастрин, находится в одиночном ядре продолговатого мозга и в задних рогах спинного мозга.

В центральной нервной системе обнаружены много­численные короткие фрагменты гастрина, чаще всего тетрапептиды. Так как их распределение в тканях мозга отлично от распределения целого нейропептида, то, воз­можно, они имеют самостоятельную физиологическую роль, но какую — пока неизвестно. Пептиды, весьма близкие мозговым аналогам гастрина и холецистокини­на, выделены из мозга и кожи различных животных. В частности, из кожи амфибий выделен церулеин.

Обращает на себя внимание существенное сходство местонахождения пептидов группы энкефалинов-эндор­финов и группы холецистокинина-гастрина: в нейросек­реторных клетках гипоталамуса, в передней доле гипо­физа, в путях интегрирования болевой чувствительности. Обнаружено взаимодействие аналогов гастрина и холецистокинина непосредственно с опиатными рецепто­рами.

Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) состо­ит из 28 аминокислот, по строению очень близок холе-цистокинину и гастрину, оказывает влияние на пери­стальтику кишечника и секрецию поджелудочной желе­зы. Широко распространен в клетках периферической и центральной нервной системы, Функции его как нейро­пептида изучаются.

Либерины и статины

Тиролиберин, или тиреотропин-рилизинг-фактор, сти­мулирующий секрецию тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), был выделен лауреатом Нобелевской премии А. Шелли в 1966 г. из гипоталамуса свиньи. Ощутимые количества этого трипептида содержатся практически во всех тканях организма. Предполагают, что тиролибе­рин — универсальный нейромедиатор живых организмов, который в процессе эволюции был кооптирован гипофизом млекопитающих для выполнения специфиче­ской функции стимуляции тиреотропного гормона. Эта функция тиролиберина далеко не основная: у крысы в гипоталамусе всего 20% этого нейропептида, остальные 80% распределены по всему мозгу. Волокна, содержа­щие тиролиберин, есть в моторных ядрах черепно-моз­говых нервов, в передних рогах спинного мозга, в лате­ральных ядрах перегородки. Практически во всех зонах мозга имеются специфические рецепторы тиролиберина, не отличающиеся по своим характеристикам от рецеп­торов передней доли гипофиза.

Тиролиберин эффективен при приеме через рот, осо­бенно с молоком матери, в котором он накапливается. Этот факт еще раз подчеркивает важность пептидов-ре­гуляторов, поступающих в организм с продуктами пита­ния, в частности с молочными продуктами. Он оказы­вает явное влияние на поведение и терморегуляцию. В этом отношении он — антагонист эндогенных опиоид­ных пептидов. При внутримозговом введении тиролибе­рин вызывает повышение температуры тела, полностью устраняемое введением бомбезина. Он повышает боле­вую чувствительность, блокирует поведенческие эффек­ты бета-эндорфина, устраняет искусственную гипотер­мию, укорачивает длительность наркоза, вызванного введением веществ группы люминала.

У больных с эндогенной депрессией (шизофренией) выброс тиреотропного гормона в ответ на введение ти­ролиберина значительно снижен. Многократное введение тиролиберина приводит к улучшению состояния таких больных, устраняет психопатологическую симптоматику. Содержание тиролиберина у больных эндогенными де­прессиями нередко в 5 раз и более выше нормы, это свидетельствует о связи заболевания не со снижением уровня пептида в крови, а со снижением чувствитель­ности к нему рецепторов. Предполагается, что аналепти­ческие, т. е. возбуждающие, эффекты тиролиберина свя­заны с ингибированием ГАМК-ергической системы моз­га. (ГАМК — гамма-аминомасляная кислота — обще­признанный тормозный медиатор в центральной нервной системе). Тиролиберин применяют при лечении депрес­сивных состояний больных шизофренией.

Нередко его назначают больным для диагностики заболеваний щитовидной железы. Так как под его влиянием высвобождается пролактин, то создаются предпо­сылки для разработки на его основе препаратов, стиму­лирующих лактацию, т. е. секрецию и выделение мо­лока.

Наибольшие концентрации гонадолиберина, или го­надотропин-рилизинг-гормона, он же люлиберин обна­ружены в срединном возвышении гипоталамуса. В зна­чительно меньших концентрациях он находится в дру­гих тканях мозга, а также в сердце и поджелудочной железе. Гипоталамический люлиберин высвобождает из передней доли гипофиза лютеинизирующий и фоллику­лостимулирующий гормоны и влияет на сексуальное по­ведение. Ему присущи, как и тиролиберину, антидепрес­сивные и возбуждающие (аналептические) свойства, но слабее выраженные. Предполагают, что активирующее действие на центральную нервную систему люлиберина связано со стимуляцией моноаминергических систем мозга.

Применяют люлиберин в зарубежной медицине весьма широко: в малых концентрациях для стимуляции про­цессов роста яйцеклетки и овуляции, в больших дозах — как противозачаточное средство, как стимулятор сексу­альной активности.

Соматостатин, или соматотропин-рилизинг-фактор, был впервые выделен из гипоталамуса овец и свое на­звание получил за способность угнетать выброс гормо­на роста — соматотропина (СТГ). Он состоит из 14 ами­нокислот и имеет циклическую структуру. В централь­ной нервной системе соматостатин обнаружен в гипо­таламусе, гиппокампе, миндалине, коре головного моз­га. Он локализуется также приблизительно в 20% ней­ронов задних корешков спинного мозга, где модулирует чувство боли. Этот нейропептид связывается с опиатными рецепторами, оказывает слабое обезболивающее действие.

Соматостатин — универсальный регулятор поступле­ния пищевых веществ в клетки организма, поэтому так существенно его значение в происхождении различных форм сахарного диабета. Все хорошо в меру: избыток соматостатина приводит к диабету, недостаточность со­матостатина в организме — немаловажный фактор в возникновении язвенной болезни. Он обладает также успокаивающими (седативными) свойствами, усиливает действие снотворных и некоторых противосудорожных средств. Увеличение доз вводимого в желудочки мозга вещества вызывает сильную дрожь (тремор), стереотип­ные движения, изменения структуры сна. Видимо, ши­рокое терапевтическое применение ожидает не сам гор­мон, а некоторые его аналоги с узкоселективным дей­ствием.

Мвланостатин, или меланотропин-рилизинг-ингибиру­ющий гормон, который называют также МИФ-1, нахо­дится в свободном виде в гипоталамусе. Как мы уже писали, этот трипептид «пролин-лейцин-глицин» — ли­нейная часть молекулы окситоцина. Кроме трипептида МИФ-1, существует тетрапептид другой структуры, бо­лее слабый меланоцитингибирующий фактор, называе­мый МИФ-2. МИФ-1 не только тормозит выделение ин­термедина (меланоцитстимулирующего гормона), но и уменьшает искусственно вызванную дрожь, предупреж­дает искусственно вызванные седативные эффекты. Ме­ханизм его действия заключается в повышении чувстви­тельности дофаминовых рецепторов и ускорении про­цессов обмена медиатора дофамина в тканях головного мозга. Меланостатин облегчает образование толерантно­сти и психической зависимости к морфину и другим наркотикам, способен предотвращать и устранять нару­шения памяти.

МИФ-1 влияет на центральную нервную систему че­ловека, проявляет антидепрессивные, антинаркотиче­ские, антипаркинсонические и другие психотропные свой­ства. За рубежом его широко применяют для лечения болезни Паркинсона. При внутривенном введении 200 мг меланостатина у больных паркинсонизмом уменьшаются основные симптомы заболевания: напряжение мышц, тремор, нарушения точности движений и скованность. Применение меланостатина позволяет резко уменьшить дозировку основного лекарственного средства при пар­кинсонизме — Л-ДОФА, который, помимо лечебного эффекта, часто вызывает отрицательные побочные дей­ствия. У меланостатина побочных эффектов не выяв­лено.

Прочие пептиды-регуляторы

Тафцин — активный центр лейкокинина — вещества, стимулирующего фагоцитоз, т. е. поглощение лейкоцита­ми чужеродных, в том числе и микробных, тел. Синтезируется лейкокинин в селезенке. На наружной мембране клеток происходит специфическое связывание лейкоки­нина, отщепление ферментом лейкокиназой тафцина, после чего комплекс «фермент + тафцин» транспортиру­ется к месту действия и стимулирует фагоцитоз.

Тафцин применяют при дефиците его в организме, например после операции удаления селезенки и разви­вающейся вследствие этого восприимчивости к инфек­циям. А вот применение антагонистов тафцина целесооб­разно при гипериммунных заболеваниях, в частности при коллагенозах: склеродермии, диссеменированной красной волчанке. В последние годы выявлено, что вве­дение в желудочки мозга тафцина улучшает долговре­менную память, вызывает антидепрессивные эффекты.

Мурамил-дипептиды — минимальные структуры ми­кобактерий, ответственные за их иммуностимулирующую активность. Они вызывают у человека гиперчувствитель­ность замедленного типа и увеличивают концентрацию циркулирующих антител. По сравнению с другими им­муностимуляторами они не токсичны и эффективны при приеме через рот. Полученные синтетическим путем му­рамил-дипептиды предложены в качестве адъювантов для вакцин, т. е. специфических веществ, усиливающих эффект вакцинации. Они стимулируют неспецифическую устойчивость организма к инфекциям и неспецифиче­ский иммунитет в иммунотерапии онкологических забо­леваний.

Глутатион (трипептид) выявлен почти во всех тка­нях млекопитающих. Он поддерживает в активном со­стоянии некоторые ферменты, контролирует окислитель­но-восстановительные реакции, защищает ткани от дей­ствия окислителей и проникающей радиации. Он — важ­нейший детоксицирующий агент, играет немалую роль в обезвреживании солей ртути, ароматических углево­дородов и фосфорорганических веществ. Нарушения об­мена глутатиона приводят к заболеванию красного ко­стного мозга, гемолитической анемии, катаракты глаза. Глутатион широко применяют в лечении отравлений, токсикозов беременности, заболеваний печени. В мозгу человека, в спинномозговой жидкости наряду с глута­тионом обнаружен близкий ему дипептид гамма-амино­бутирилцистатион, физиологическая роль которого пока не выяснена.

Стимулятор роста клеток выделен из плазмы крови человека. Этот трипептид увеличивает синтез белков в клетках печени, стимулирует выживание клеток. Пред­полагают, что он участвует в метаболизме ионов метал­лов.

Пепстатин А выделен из фильтрата культуры микро­организмов актиномицетов при получении антибиотиков микробактериального происхождения. Он подавляет кислые и нейтральные протеазы, т. е. ферменты, раз­рушающие белки и пептиды, препятствует поэтому раз­витию местной некротической и воспалительной реак­ции. При введении в организм пепстатин А задерживает вызванное заболеванием скопление серозной жидкости в брюшной полости за счет торможения образования лейкокинина. Этот пептид применяют и при язвенной болезни желудка, ибо он подавляет кислые протеазы, и при разных формах гипертонической болезни, так как ингибирует протеазы ренина. Поиск селективных про­теазных ингибиторов в последние годы оказался весьма плодотворным и перспективным с точки зрения созда­ния принципиально новых лекарственных средств.

Проктолин, выделенный из организма таракана и других насекомых, действует как возбуждающий фак­тор. Представляют интерес конкурентные антагонисты этого нейропептида — тирамин и октоамин. Предпола­гают, что проктолин — универсальный нейропередатчик в организме насекомых. На основе его антагонистов мо­гут быть созданы действенные инсектициды, совершенно безвредные для человека и в то же время уничтожаю­щие вредных паразитов.

Карнозин (дипептид) обнаружен в слизистой носа. По-видимому, он служит нейропередатчиком в обоня­тельном нерве. В головном мозге найден его аналог гомокарнозин.

• ← Ендогенні морфиноподібні пептиди
• Висновки →