Специфічна активність різних пептидів-регуляторів
Російська
На жаль, цей запис доступний тільки на
Російська.
К сожалению, эта запись доступна только на
Російська.
Пептиды сна
Несмотря на сравнительно давнее изучение сна, до настоящего времени ни его механизмы, ни его физиологическое значение окончательно не изучены. Установлено, что сон имеет несколько форм и стадий, характеризуется в целом весьма сложной динамикой. Отдельные его формы и стадии имеют отношения к различным проявлениям деятельности мозга. Школой И. П. Павлова разработана теория сна, согласно которой в определенных центрах коры больших полушарий возникают местные очаги торможения, так называемое внутреннее торможение. Оно распространяется по всей мозговой коре, переходит на подкорковые образования, что вызывает разлитое торможение, которое и является собственно сном.
Работавший в Швейцарии В. Гесс, лауреат Нобелевской премии, показал следующее. Раздражение некоторых отделов гипоталамуса и таламуса (зрительного бугра и подбугорной области мозга) электрическими импульсами вызывает у животных сон, весьма близкий естественному. Раздражение с помощью вживленных электродов некоторых других отделов мозга пробуждает спящее животное. Базирующаяся на основе этих экспериментов «теория центров сна и бодрствования» подтвердила неоднозначность структур мозга в процессах сна, а также обусловленность возникновения сна активным состоянием определенных мозговых образований.
Имеет смысл вспомнить еще одну теорию, имеющую непосредственное отношение к проблеме нейропептидов. Создали ее в самом начале нашего века французы Пьерон и Лежандр. По их мнению, различные вещества — продукты обмена утомленного организма — воздействуют на мозг и вызывают сон. Накопление веществ, названных авторами гипнотоксинами, происходит во время бодрствования, а во время сна они нейтрализуются. Интересен сам эксперимент, на основании которого было сделано изложенное умозаключение. Спинномозговую жидкость, взятую у собаки, лишенной сна более недели, вводили в желудочек мозга другой, отдохнувшей собаки. Выспавшееся животное оказывалось в дремотном состоянии.
Логическим продолжением работ Пьерона и Лежанд-ра стали опыты по выделению гуморальных факторов сна. Такие опыты были проведены в разных странах несколькими исследователями на разных биообъектах. Биохимическим путем выделяли «гипногенное вещество», полученное от спящего животного. Исследователями выделен из спинномозговой жидкости, а также из экстрактов ствола и коры головного мозга лишенных сна коз и овец «фактор С» (фактор сна). Это вещество при введении в желудочки мозга других коз и овец вызывало сон. Оно также снижало двигательную активность у крыс и кроликов. По имени автора этот пептид сна был назван фактором Паппенгеймера.
Из ствола мозга крыс, не спавших в течение суток, выделили вещество, которое снижало двигательную активность других крыс, приближало картину биотоков мозга животных к картине нормального сна. Аналоги этого пептида (или два разных пептида, пока еще это не установлено) выделены двумя разными группами исследователей и названы фактор Учизоно и фактор Нагасаки.
Наибольшего успеха в выделении гуморального фактора сна добились в Швейцарии в лаборатории Моннье. Там из крови, оттекающей от мозга усыпленных кроликов, получили пептид, названный «пептид дельта-сна» (фактор Моннье), и установили его химическую формулу. Вещество состоит из 9 аминокислот, оно отличается по строению от фактора Паппенгеймера и фактора Нагасаки. При внутрижелудочковом введении в мозг в дозах 10—20 нг/мг пептид вызывает продолжительный сон с выраженным дельта-ритмом в энцефалограмме, характерным для глубокого сна, соответствующими поведенческими и вегетативными проявлениями.
Как известно, раздражение с помощью вживленных электродов передних отделов гипоталамуса вызывает реакции, аналогичные естественному поведению животного при засыпании: поиск наиболее удобного для сна места, зевоту, потягивание, принятие естественной для сна позы. Раздражение электрическим током некоторых участков зрительного бугра (таламуса) вызывает собственно сон, а именно медленноволновую его фазу. Пептид дельта-сна был получен у кроликов, спящих после стимуляции ядер таламуса, второй зоны, ответственной за реализацию собственно состояния сна. Третья зона сна находится в ретикулярной формации ствола мозга. Она тесно связана с ядрами ретикулярной формации области Варолиева моста, от которых зависят проявления быстрого сна (парадоксальной фазы) и возникновение сновидений. Запуск этой функциональной системы вызывает реакцию пробуждения и играет важную роль в мозговых механизмах эмоций и памяти.
Энцефалографические данные и поведенческие реакции после введения пептидов сна животным подтверждают наличие у них медленноволнового сна и отсутствие быстрой (парадоксальной) фазы. По-видимому, нейропептиды — регуляторы уровня бодрствования активируют зоны возникновения собственно сна, причем весьма специфические. Пока еще не выделены в чистом виде активаторы первой и третьей зон, зоны мотивации сна и зоны парадоксальной фазы. Об их наличии говорят следующие факты, полученные в экспериментах на кошках. Инъекция неочищенной спинномозговой жидкости в желудочки мозга реципиентов от усыпленных электростимуляцией доноров вызывает медленноволновый дельта-сон. Инъекция субстрата от доноров, лишенных сна в течение нескольких суток, вызывает сон с резким преобладанием быстрого сна, парадоксальной его фазы.
Исследования свойств пептида дельта-сна показали следующее. Сон после инъекции вещества в желудочки мозга регистрировали по электрофизиологическим и поведенческим показателям. Животные быстрее, чем в норме, засыпали, увеличивалась длительность обычного ночного сна, снижался уровень страха в необычной обстановке и при угрожающих стимулах. Препарат эффективен в узком диапазоне доз. Увеличение дозы в несколько раз устраняет способность пептида вызывать сон. У многих животных через 2—3 ч после введения вещества и вызванной активации дельта-ритма активируется альфа-ритм энцефалограммы, т. е. после дремоты резко повышался уровень бодрствования. Этот факт положен в основу предположения о двухфазности действия препарата: сначала торможение, потом активация.
Пептид, корректирующий отрицательные внешние воздействия на организм, может стать мощным антистрессорным фактором, неспецифически противодействующим возникновению гипертонической и язвенной болезни и прочих «болезней цивилизации», возникающих в результате эмоционального стресса и различных других стрессорных факторов. Результаты исследований антистрессорных свойств пептида дельта-сна подтверждают такую возможность. Этот гипногенный фактор в 2—3 раза повышает устойчивость животных к эмоциональному стрессу. Если вводить дельта-пептид, то выживаемость крыс после сверхсильных эмоциогенных воздействий увеличивается, ибо нейропептид нормализует артериальное давление, резко нарушенное в условиях острого стресса. Это вещество устраняет искусственно вызванную агрессию у животных. Может быть, его будут применять для коррекции эмоциональных состояний.
Фактор Моннье способен повышать выносливость сердечной мышцы в условиях предельной физической нагрузки. Он оказывает выраженное противосудорожное действие, способен противодействовать укачиванию, так называемой «морской болезни». Пептид дельта-сна положительно влияет на память и обучаемость животных, лишенных сна в течение длительного времени. Обнаружить специфические рецепторы для пептида дельта-сна, наподобие опиатных рецепторов, не удалось.
В настоящее время как в СССР, так и за рубежом синтезировано большое количество аналогов пептида дельта-сна. Часть из них близка по активности природному веществу, но не сильнее его.
Большая интересная работа по синтезу аналогов пептида дельта-сна была проделана под руководством В. Т. Иванова в Институте биоорганической химии АН СССР им. М. М. Шемякина. Кроме синтеза новых веществ, там тщательно исследовали пространственную стерео-химическуюструктуру молекулы пептида и синтезировали биологически активный циклический аналог пептида дельта-сна.
В одной из клиник Швейцарии при участии авторов, открывших пептид дельта-сна, произвели эксперимент с участием 40 испытуемых мужчин и женщин. В двойном слепом контроле, когда ни врач, ни больной не знали, где исследуемое лекарство, а где пустышка, внутривенно в течение нескольких суток вводили препарат (или безвредный неактивный раствор). С помощью наблюдения, опроса больных, клинического обследования, современной нейрофизиологической аппаратуры регистрировали состояние испытуемых. Во всех без исключения случаях после введения препарата в сравнении с контролем быстрее наступал сон, уменьшалась стадия легкого, переходного, и увеличивалась продолжительность глубокого сна, а также общая продолжительность сна.
На следующий день после приема лекарства больные чувствовали себя хорошо отдохнувшими, свежими и довольными своим сном. У многих больных появилось так называемое «чувство сна», которого они были лишены вследствие своей болезни. Препарат легко переносился организмом, никаких побочных или отрицательных эффектов обнаружено не было. Было сделано заключение, что пептид дельта-сна — мягкое и совершенно безвредное снотворное без последствий и отрицательных побочных эффектов.
Казалось, все ясно! Надо скорее наладить промышленный синтез этого вещества и снабжать им людей, страдающих бессонницей. Но появились публикации о иеактивности пептида, быстрые в суждениях люди назвали пептид дельта-сна артефактом, научной ошибкой. Почему же это произошло? По-видимому, дело заключается в следующем. Методология исследования пептидов очень сложна, не овладевшие ею научные работники могут совершать ошибки. В частности, пептиды — очень нежные (нестойкие) образования, а их растворы (фактически бульоны) съедобны для микробов. Проницаемость биологических мембран для пептидов низкая. Это необходимо учитывать, имея в виду проницаемость гематоэнцефалического барьера. Несоблюдение точных дозировок может устранить эффект или инвертировать его на противоположный. Обычные нейропептиды принимать через рот нельзя, их сразу же разрушают ферменты желудочно-кишечного тракта. Нарушение этих правил нередко и приводит к артефактам, т. е. к инактивации пептида до начала исследований его биологической активности.
Непросто работать с нейропептидами даже в квалифицированных научных учреждениях. Но как бы то ни было, работа с ними способствует открытию «новых секретов сна», позволяет создавать новые медикаменты для лечения тяжелых недугов. На сегодняшний день бесспорно следующее: найденные эндогенные факторы сна весьма значимы как для выяснения механизмов и биологической роли процессов сна, так и для понимания интегративных функций мозга в целом. Изучение полезных свойств эндогенных гипногенных факторов еще только начинается.
Субстанция П
Одна из первых пептидов-регуляторов, открытых более 50 лет назад, субстанция П, была обнаружена в экстрактах кишечника. Это вещество, понижающее кровяное давление и расширяющее сосуды, получило свое название по первой букве английского слова «порошок», кстати, совпадающее с первой буквой русского слова. Субстанция П состоит из 11 аминокислот, т. е. это ундекапептид. На основании химической структуры и биологической активности субстанцию П одни исследователи относят к нейромедиаторам спинного мозга, другие — к группе тахикининов.
Большинство пептидов тахикининовой группы выделено из кожи амфибий, к ним относятся эледоизин, физалеимин, кассинин и некоторые другие. Все пептиды этой группы, в том числе и субстанция П, обладают сильной сосудорасширяющей активностью. Они оказывают мощное влияние на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта и секрецию пищеварительных желез.
Субстанция П выполняет роль нейромедиатора болевой чувствительности, а реагирующие на этот нейропептид клетки спинного мозга участвуют в проведении болевых сигналов в головной мозг. Это проведение на уровне задних корешков спинного мозга может быть полностью блокировано энкефалинами и эндорфинами, подавляющими выделение в кровь субстанции П. В головном мозге нейроны, содержащие субстанцию П, локализованы в структурах, ответственных за восприятие и проведение болевых импульсов. Такая локализация нейропептида предполагает участие его в центральной регуляции обезболивания и эмоционального поведения. В специальных опытах данное предположение было полностью подтверждено.
Большое число нервных волокон, содержащих субстанцию П, обнаруживается в блуждающем нерве. Возможно, этот полипептид — специфический нейромедиатор в системе блуждающего нерва. Нейроны, образующие этот пептидный регулятор в желудочно-кишечном тракте, находятся в основном в двенадцатиперстной кишке. Введение субстанции П здоровым молодым испытуемым вызывало боли в животе из-за усиления перистальтики, а также понижение артериального давления, покраснение лица, усиленное слюноотделение.
Нейротензин, ангиотензин-П и брадикинин
Нейротензин, состоящий из 13 аминокислот, был впервые выделен из гипоталамуса быка в 1973 г. Впоследствии его обнаружили в нейронах спинного и головного мозга, в нервных сплетениях кишечника млекопитающих, а в наиболее высокой концентрации — в гипоталамусе, лимбической системе, таламусе и базальных ганглиях мозга. Внутримозговое введение нейротензина вызывает понижение температуры тела, обезболивание, изменение биоэлектрической активности.
Под действием этого пептида-регулятора возбуждаются нейроны коры больших полушарий и задних рогов спинного мозга. Он оказывает иммуностимулирующий эффект в основном за счет стимуляции клеток вилочковой железы (тимуса). Кроме того, хотя и незначительно, он понижает системное артериальное давление, увеличивает проницаемость капилляров, улучшает кровоток в сосудах сердца, повышает уровень сахара в крови. При исследованиях людей с избыточным весом обнаружено резкое снижение концентрации нейротензина в крови. При введении здоровым испытуемым он полностью устранял перистальтическую активность желудка и двенадцатиперстной кишки.
Ангиотензин-П близкий по строению нейротензину — сильнейший фактор регуляции просвета кровеносных сосудов. В значительном количестве он образуется в крови в результате ферментативного отщепления от более крупных белков, однако синтезируется и клетками мозга. В настоящее время доказано наличие в головном мозге собственной ренин-ангиотензиновой системы (Подробнее см.: Гомазков О. А. Сердце, кровь и молекулы-регуляторы. М., Знание (Серия «Биология»), 1982). Это опровергло мнение о существовании лишь периферической, ответственной за регуляцию артериального давления ангиотензиновой системы почек. В головном мозге имеются ангиотензинергические нервные пути, содержащие белок — предшественник ангиотензина — ангиотензиноген и фермент ангиотензиназу.
На мембранах клеток различных структур мозга, имеющих отношение к регуляции артериального давления и водно-солевого баланса, найдены многочисленные специфические ангиотензиновые рецепторы. Они обладают высоким сродством к своему пептиду-регулятору. Инъекции сверхмалых доз ангиотензина-П в мозг животного могут вызвать мощный подъем артериального давления или сильную жажду у животного (так называемый дипсогенный эффект) в зависимости от места введения. Имеются данные о взаимодействии ангиотензина-П с другими нейропептидами. Так, внутрижелудочковое введение субстанции П полностью устраняет эффекты ангиотензина-П, и прежде всего стимуляцию питьевого поведения.
Брадикинин известен как вещество, понижающее артериальное давление, увеличивающее проницаемость сосудов и сокращающее гладкую мускулатуру матки. Основная группа брадикининсодержащих нейронов головного мозга расположена в гипоталамусе, латеральной септальной (Латеральная септальная область, гипоталамус, околоводопроводное серое вещество — участки центральной нервной системы с определенными функциями) области и околоводопроводном сером веществе. При введении брадикинина в желудочки мозга экспериментальных животных снижается двигательная активность, повышается мышечный тонус и порог болевой реакции, меняется биоэлектрическая активность мозга.
Брадикининпотенцирующий пептид выделен из низкомолекулярной фракции яда змеи, содержит 13 аминокислот. Способен ингибировать (тормозить) фермент брадикиназу в крови и этим усиливать действие брадикинина. Брадикининпотенцирующий пептид — сильный антагонист ренина, вещества, суживающего сосуды, и способен устранять повышенное артериальное давление. Считают, что этот пептид в перспективе может стать основой для создания принципиально новых средств лечения артериальной гипертензии (гипертонии).
Бомбезин и холецистокинин
Бомбезин — полипептид из 14 аминокислот, впервые был выделен из кожи европейской лягушки Bombina bombina. По структуре и ряду фармакологических эффектов бомбезин гомологичен с ранатензином, литорином, алитезином, также полученными из кожи амфибий. Всего из экстрактов кожи более чем от 500 видов амфибий удалось выделить 19 активных полипептидов, принадлежащих к шести различным семействам. Пептиды были получены в чистом виде и в дальнейшем синтезированы. Почти все они в той или иной форме имеются в тканях млекопитающих, в нервной системе, в желудочно-кишечном тракте. У человека бомбезин стимулировал выброс в кровь гастрина — регулятора желудочной секреции.
Бомбезин в мозгу у животных локализован главным образом в гипоталамусе и гиппокампе. Он специфически связывается с рецепторами мембран клеток мозга крысы. Может быть, высокая плотность этих рецепторов в центральной нервной системе свидетельствует об их возможной роли как нейромодуляторов? Пептид участвует в центральной регуляции температуры тела, а также влияет на выделение гормонов гипофизом. Если находящимся на холоду крысам ввести в мозг бомбезин, животные фактически теряют способность теплокровных поддерживать постоянство температуры тела и охлаждаются, словно лягушки. По этой способности вызывать гипотермию бомбезин в десятки раз превосходит нейротензин, ксенопсин, субстанцию П и эндорфины.
При введении бомбезина в спинномозговую жидкость млекопитающих (в том числе человека) увеличивается секреция пролактина и гормона роста. У животных, находящихся в состоянии иммобилизационно-холодового стресса, внутрижелудочковая инъекция бомбезина, наоборот, полностью подавляет выброс гипофизом антистрессовых гормонов.
Обращает на себя внимание близость эффектов бомбезина и эндорфинов как в терморегуляции, так и в секреции гипофизарных гормонов. При этом некоторые эффекты бомбезина, в частности гипотермия, устраняются налоксоном. Подтверждает эту близость наличие у бомбезина анальгетической активности. Либо бомбезин непосредственно связывается с опиатными рецепторами, либо он усиливает секрецию опиоидных пептидов.
Эндокринные специализированные клетки, синтезирующие бомбезин, найдены в желудочно-кишечном тракте. Резкий выброс бомбезина происходит в ответ на прием пищи, что подчеркивает его роль в регуляции деятельности пищеварительной системы. Начинаются исследования роли бомбезина в возникновении заболеваний органов пищеварения. Обнаружено значительное увеличение клеток, продуцирующих бомбезин, у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.
Холецистокинин и гастрин впервые были выделены из органов желудочно-кишечного тракта. Активность их изучали на протяжении многих лет специалисты в области пищеварения. Оба гормона существуют в нескольких молекулярных формах, представляющих собой различные фрагменты молекул-предшественников. Холецистокинин состоит из 33 аминокислот, а гастрин — из 17, причем последовательность из 5 конечных аминокислот у них полностью совпадает.
В высоких концентрациях холецистокинин найден в периферической и центральной нервной системах. Особенно много в коре больших полушарий и других структурах мозга октапептида холецистокинина 26—33, обозначаемого как ХЦК-8. Если в желудочно-кишечном тракте холецистокинин главным образом сокращает стенки желчного пузыря, то основная роль мозгового холецистокинина — модуляция чувства насыщения, аппетита и некоторых форм пищевого поведения. Общее количество холецистокинина в мозгу (около 2 мг) значительно превышает содержание в центральной нервной системе всех остальных нейропептидов-регуляторов.
Холецистокинин найден в околоводопроводном сером веществе, он может модулировать болевую реакцию. Может быть, мозговой холецистокинин, тесно связанный с нейронными (дофаминергическими) системами мозга, повинен в патогенезе некоторых психических и неврологических заболеваний, сопровождающихся отсутствием желания принимать пищу, или, наоборот, патологическим стремлением употреблять в пищу все подряд, в том числе и несъедобные предметы.
Гастрин был обнаружен в центральной нервной системе в крупных клетках гипоталамуса, в аксонах этих нейросекреторных нейронов и в задней доле гипофиза. В мозгу он локализован в тех же местах, что и вазопрессин, окситоцин и динорфин. Некоторое количество клеток, содержащих гастрин, находится в одиночном ядре продолговатого мозга и в задних рогах спинного мозга.
В центральной нервной системе обнаружены многочисленные короткие фрагменты гастрина, чаще всего тетрапептиды. Так как их распределение в тканях мозга отлично от распределения целого нейропептида, то, возможно, они имеют самостоятельную физиологическую роль, но какую — пока неизвестно. Пептиды, весьма близкие мозговым аналогам гастрина и холецистокинина, выделены из мозга и кожи различных животных. В частности, из кожи амфибий выделен церулеин.
Обращает на себя внимание существенное сходство местонахождения пептидов группы энкефалинов-эндорфинов и группы холецистокинина-гастрина: в нейросекреторных клетках гипоталамуса, в передней доле гипофиза, в путях интегрирования болевой чувствительности. Обнаружено взаимодействие аналогов гастрина и холецистокинина непосредственно с опиатными рецепторами.
Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) состоит из 28 аминокислот, по строению очень близок холе-цистокинину и гастрину, оказывает влияние на перистальтику кишечника и секрецию поджелудочной железы. Широко распространен в клетках периферической и центральной нервной системы, Функции его как нейропептида изучаются.
Либерины и статины
Тиролиберин, или тиреотропин-рилизинг-фактор, стимулирующий секрецию тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), был выделен лауреатом Нобелевской премии А. Шелли в 1966 г. из гипоталамуса свиньи. Ощутимые количества этого трипептида содержатся практически во всех тканях организма. Предполагают, что тиролиберин — универсальный нейромедиатор живых организмов, который в процессе эволюции был кооптирован гипофизом млекопитающих для выполнения специфической функции стимуляции тиреотропного гормона. Эта функция тиролиберина далеко не основная: у крысы в гипоталамусе всего 20% этого нейропептида, остальные 80% распределены по всему мозгу. Волокна, содержащие тиролиберин, есть в моторных ядрах черепно-мозговых нервов, в передних рогах спинного мозга, в латеральных ядрах перегородки. Практически во всех зонах мозга имеются специфические рецепторы тиролиберина, не отличающиеся по своим характеристикам от рецепторов передней доли гипофиза.
Тиролиберин эффективен при приеме через рот, особенно с молоком матери, в котором он накапливается. Этот факт еще раз подчеркивает важность пептидов-регуляторов, поступающих в организм с продуктами питания, в частности с молочными продуктами. Он оказывает явное влияние на поведение и терморегуляцию. В этом отношении он — антагонист эндогенных опиоидных пептидов. При внутримозговом введении тиролиберин вызывает повышение температуры тела, полностью устраняемое введением бомбезина. Он повышает болевую чувствительность, блокирует поведенческие эффекты бета-эндорфина, устраняет искусственную гипотермию, укорачивает длительность наркоза, вызванного введением веществ группы люминала.
У больных с эндогенной депрессией (шизофренией) выброс тиреотропного гормона в ответ на введение тиролиберина значительно снижен. Многократное введение тиролиберина приводит к улучшению состояния таких больных, устраняет психопатологическую симптоматику. Содержание тиролиберина у больных эндогенными депрессиями нередко в 5 раз и более выше нормы, это свидетельствует о связи заболевания не со снижением уровня пептида в крови, а со снижением чувствительности к нему рецепторов. Предполагается, что аналептические, т. е. возбуждающие, эффекты тиролиберина связаны с ингибированием ГАМК-ергической системы мозга. (ГАМК — гамма-аминомасляная кислота — общепризнанный тормозный медиатор в центральной нервной системе). Тиролиберин применяют при лечении депрессивных состояний больных шизофренией.
Нередко его назначают больным для диагностики заболеваний щитовидной железы. Так как под его влиянием высвобождается пролактин, то создаются предпосылки для разработки на его основе препаратов, стимулирующих лактацию, т. е. секрецию и выделение молока.
Наибольшие концентрации гонадолиберина, или гонадотропин-рилизинг-гормона, он же люлиберин обнаружены в срединном возвышении гипоталамуса. В значительно меньших концентрациях он находится в других тканях мозга, а также в сердце и поджелудочной железе. Гипоталамический люлиберин высвобождает из передней доли гипофиза лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны и влияет на сексуальное поведение. Ему присущи, как и тиролиберину, антидепрессивные и возбуждающие (аналептические) свойства, но слабее выраженные. Предполагают, что активирующее действие на центральную нервную систему люлиберина связано со стимуляцией моноаминергических систем мозга.
Применяют люлиберин в зарубежной медицине весьма широко: в малых концентрациях для стимуляции процессов роста яйцеклетки и овуляции, в больших дозах — как противозачаточное средство, как стимулятор сексуальной активности.
Соматостатин, или соматотропин-рилизинг-фактор, был впервые выделен из гипоталамуса овец и свое название получил за способность угнетать выброс гормона роста — соматотропина (СТГ). Он состоит из 14 аминокислот и имеет циклическую структуру. В центральной нервной системе соматостатин обнаружен в гипоталамусе, гиппокампе, миндалине, коре головного мозга. Он локализуется также приблизительно в 20% нейронов задних корешков спинного мозга, где модулирует чувство боли. Этот нейропептид связывается с опиатными рецепторами, оказывает слабое обезболивающее действие.
Соматостатин — универсальный регулятор поступления пищевых веществ в клетки организма, поэтому так существенно его значение в происхождении различных форм сахарного диабета. Все хорошо в меру: избыток соматостатина приводит к диабету, недостаточность соматостатина в организме — немаловажный фактор в возникновении язвенной болезни. Он обладает также успокаивающими (седативными) свойствами, усиливает действие снотворных и некоторых противосудорожных средств. Увеличение доз вводимого в желудочки мозга вещества вызывает сильную дрожь (тремор), стереотипные движения, изменения структуры сна. Видимо, широкое терапевтическое применение ожидает не сам гормон, а некоторые его аналоги с узкоселективным действием.
Мвланостатин, или меланотропин-рилизинг-ингибирующий гормон, который называют также МИФ-1, находится в свободном виде в гипоталамусе. Как мы уже писали, этот трипептид «пролин-лейцин-глицин» — линейная часть молекулы окситоцина. Кроме трипептида МИФ-1, существует тетрапептид другой структуры, более слабый меланоцитингибирующий фактор, называемый МИФ-2. МИФ-1 не только тормозит выделение интермедина (меланоцитстимулирующего гормона), но и уменьшает искусственно вызванную дрожь, предупреждает искусственно вызванные седативные эффекты. Механизм его действия заключается в повышении чувствительности дофаминовых рецепторов и ускорении процессов обмена медиатора дофамина в тканях головного мозга. Меланостатин облегчает образование толерантности и психической зависимости к морфину и другим наркотикам, способен предотвращать и устранять нарушения памяти.
МИФ-1 влияет на центральную нервную систему человека, проявляет антидепрессивные, антинаркотические, антипаркинсонические и другие психотропные свойства. За рубежом его широко применяют для лечения болезни Паркинсона. При внутривенном введении 200 мг меланостатина у больных паркинсонизмом уменьшаются основные симптомы заболевания: напряжение мышц, тремор, нарушения точности движений и скованность. Применение меланостатина позволяет резко уменьшить дозировку основного лекарственного средства при паркинсонизме — Л-ДОФА, который, помимо лечебного эффекта, часто вызывает отрицательные побочные действия. У меланостатина побочных эффектов не выявлено.
Прочие пептиды-регуляторы
Тафцин — активный центр лейкокинина — вещества, стимулирующего фагоцитоз, т. е. поглощение лейкоцитами чужеродных, в том числе и микробных, тел. Синтезируется лейкокинин в селезенке. На наружной мембране клеток происходит специфическое связывание лейкокинина, отщепление ферментом лейкокиназой тафцина, после чего комплекс «фермент + тафцин» транспортируется к месту действия и стимулирует фагоцитоз.
Тафцин применяют при дефиците его в организме, например после операции удаления селезенки и развивающейся вследствие этого восприимчивости к инфекциям. А вот применение антагонистов тафцина целесообразно при гипериммунных заболеваниях, в частности при коллагенозах: склеродермии, диссеменированной красной волчанке. В последние годы выявлено, что введение в желудочки мозга тафцина улучшает долговременную память, вызывает антидепрессивные эффекты.
Мурамил-дипептиды — минимальные структуры микобактерий, ответственные за их иммуностимулирующую активность. Они вызывают у человека гиперчувствительность замедленного типа и увеличивают концентрацию циркулирующих антител. По сравнению с другими иммуностимуляторами они не токсичны и эффективны при приеме через рот. Полученные синтетическим путем мурамил-дипептиды предложены в качестве адъювантов для вакцин, т. е. специфических веществ, усиливающих эффект вакцинации. Они стимулируют неспецифическую устойчивость организма к инфекциям и неспецифический иммунитет в иммунотерапии онкологических заболеваний.
Глутатион (трипептид) выявлен почти во всех тканях млекопитающих. Он поддерживает в активном состоянии некоторые ферменты, контролирует окислительно-восстановительные реакции, защищает ткани от действия окислителей и проникающей радиации. Он — важнейший детоксицирующий агент, играет немалую роль в обезвреживании солей ртути, ароматических углеводородов и фосфорорганических веществ. Нарушения обмена глутатиона приводят к заболеванию красного костного мозга, гемолитической анемии, катаракты глаза. Глутатион широко применяют в лечении отравлений, токсикозов беременности, заболеваний печени. В мозгу человека, в спинномозговой жидкости наряду с глутатионом обнаружен близкий ему дипептид гамма-аминобутирилцистатион, физиологическая роль которого пока не выяснена.
Стимулятор роста клеток выделен из плазмы крови человека. Этот трипептид увеличивает синтез белков в клетках печени, стимулирует выживание клеток. Предполагают, что он участвует в метаболизме ионов металлов.
Пепстатин А выделен из фильтрата культуры микроорганизмов актиномицетов при получении антибиотиков микробактериального происхождения. Он подавляет кислые и нейтральные протеазы, т. е. ферменты, разрушающие белки и пептиды, препятствует поэтому развитию местной некротической и воспалительной реакции. При введении в организм пепстатин А задерживает вызванное заболеванием скопление серозной жидкости в брюшной полости за счет торможения образования лейкокинина. Этот пептид применяют и при язвенной болезни желудка, ибо он подавляет кислые протеазы, и при разных формах гипертонической болезни, так как ингибирует протеазы ренина. Поиск селективных протеазных ингибиторов в последние годы оказался весьма плодотворным и перспективным с точки зрения создания принципиально новых лекарственных средств.
Проктолин, выделенный из организма таракана и других насекомых, действует как возбуждающий фактор. Представляют интерес конкурентные антагонисты этого нейропептида — тирамин и октоамин. Предполагают, что проктолин — универсальный нейропередатчик в организме насекомых. На основе его антагонистов могут быть созданы действенные инсектициды, совершенно безвредные для человека и в то же время уничтожающие вредных паразитов.
Карнозин (дипептид) обнаружен в слизистой носа. По-видимому, он служит нейропередатчиком в обонятельном нерве. В головном мозге найден его аналог гомокарнозин.