Специфічна активність різних пептидів-регуляторів

Пептиды сна

Несмотря на сравнительно давнее изучение сна, до настоящего времени ни его механизмы, ни его физиоло­гическое значение окончательно не изучены. Установ­лено, что сон имеет несколько форм и стадий, характе­ризуется в целом весьма сложной динамикой. Отдель­ные его формы и стадии имеют отношения к различным проявлениям деятельности мозга. Школой И. П. Павло­ва разработана теория сна, согласно которой в опреде­ленных центрах коры больших полушарий возникают местные очаги торможения, так называемое внутреннее торможение. Оно распространяется по всей мозговой коре, переходит на подкорковые образования, что вызы­вает разлитое торможение, которое и является собст­венно сном.

Работавший в Швейцарии В. Гесс, лауреат Нобелев­ской премии, показал следующее. Раздражение некото­рых отделов гипоталамуса и таламуса (зрительного буг­ра и подбугорной области мозга) электрическими им­пульсами вызывает у животных сон, весьма близкий естественному. Раздражение с помощью вживленных электродов некоторых других отделов мозга пробуждает спящее животное. Базирующаяся на основе этих экспе­риментов «теория центров сна и бодрствования» под­твердила неоднозначность структур мозга в процессах сна, а также обусловленность возникновения сна актив­ным состоянием определенных мозговых образований.

Имеет смысл вспомнить еще одну теорию, имеющую непосредственное отношение к проблеме нейропептидов. Создали ее в самом начале нашего века французы Пьерон и Лежандр. По их мнению, различные вещества — продукты обмена утомленного организма — воздейству­ют на мозг и вызывают сон. Накопление веществ, на­званных авторами гипнотоксинами, происходит во вре­мя бодрствования, а во время сна они нейтрализуются. Интересен сам эксперимент, на основании которого бы­ло сделано изложенное умозаключение. Спинномозговую жидкость, взятую у собаки, лишенной сна более неде­ли, вводили в желудочек мозга другой, отдохнувшей со­баки. Выспавшееся животное оказывалось в дремотном состоянии.

Логическим продолжением работ Пьерона и Лежанд-ра стали опыты по выделению гуморальных факторов сна. Такие опыты были проведены в разных странах несколькими исследователями на разных биообъектах. Биохимическим путем выделяли «гипногенное вещест­во», полученное от спящего животного. Исследователя­ми выделен из спинномозговой жидкости, а также из экстрактов ствола и коры головного мозга лишенных сна коз и овец «фактор С» (фактор сна). Это вещество при введении в желудочки мозга других коз и овец вы­зывало сон. Оно также снижало двигательную актив­ность у крыс и кроликов. По имени автора этот пептид сна был назван фактором Паппенгеймера.

Из ствола мозга крыс, не спавших в течение суток, выделили вещество, которое снижало двигательную ак­тивность других крыс, приближало картину биотоков мозга животных к картине нормального сна. Аналоги этого пептида (или два разных пептида, пока еще это не установлено) выделены двумя разными группами ис­следователей и названы фактор Учизоно и фактор На­гасаки.

Наибольшего успеха в выделении гуморального фак­тора сна добились в Швейцарии в лаборатории Моннье. Там из крови, оттекающей от мозга усыпленных кроли­ков, получили пептид, названный «пептид дельта-сна» (фактор Моннье), и установили его химическую форму­лу. Вещество состоит из 9 аминокислот, оно отличается по строению от фактора Паппенгеймера и фактора На­гасаки. При внутрижелудочковом введении в мозг в дозах 10—20 нг/мг пептид вызывает продолжительный сон с выраженным дельта-ритмом в энцефалограмме, характерным для глубокого сна, соответствующими по­веденческими и вегетативными проявлениями.

Как известно, раздражение с помощью вживленных электродов передних отделов гипоталамуса вызывает ре­акции, аналогичные естественному поведению животного при засыпании: поиск наиболее удобного для сна места, зевоту, потягивание, принятие естественной для сна по­зы. Раздражение электрическим током некоторых уча­стков зрительного бугра (таламуса) вызывает собствен­но сон, а именно медленноволновую его фазу. Пептид дельта-сна был получен у кроликов, спящих после стиму­ляции ядер таламуса, второй зоны, ответственной за ре­ализацию собственно состояния сна. Третья зона сна на­ходится в ретикулярной формации ствола мозга. Она тесно связана с ядрами ретикулярной формации обла­сти Варолиева моста, от которых зависят проявления быстрого сна (парадоксальной фазы) и возникновение сновидений. Запуск этой функциональной системы вы­зывает реакцию пробуждения и играет важную роль в мозговых механизмах эмоций и памяти.

Энцефалографические данные и поведенческие реак­ции после введения пептидов сна животным подтверж­дают наличие у них медленноволнового сна и отсутствие быстрой (парадоксальной) фазы. По-видимому, нейро­пептиды — регуляторы уровня бодрствования активи­руют зоны возникновения собственно сна, причем весьма специфические. Пока еще не выделены в чистом виде активаторы первой и третьей зон, зоны мотивации сна и зоны парадоксальной фазы. Об их наличии говорят следующие факты, полученные в экспериментах на кош­ках. Инъекция неочищенной спинномозговой жидкости в желудочки мозга реципиентов от усыпленных электро­стимуляцией доноров вызывает медленноволновый дель­та-сон. Инъекция субстрата от доноров, лишенных сна в течение нескольких суток, вызывает сон с резким пре­обладанием быстрого сна, парадоксальной его фазы.

Исследования свойств пептида дельта-сна показали следующее. Сон после инъекции вещества в желудочки мозга регистрировали по электрофизиологическим и по­веденческим показателям. Животные быстрее, чем в норме, засыпали, увеличивалась длительность обычного ночного сна, снижался уровень страха в необычной об­становке и при угрожающих стимулах. Препарат эффек­тивен в узком диапазоне доз. Увеличение дозы в не­сколько раз устраняет способность пептида вызывать сон. У многих животных через 2—3 ч после введения вещества и вызванной активации дельта-ритма активи­руется альфа-ритм энцефалограммы, т. е. после дремоты резко повышался уровень бодрствования. Этот факт по­ложен в основу предположения о двухфазности дейст­вия препарата: сначала торможение, потом активация.

Пептид, корректирующий отрицательные внешние воздействия на организм, может стать мощным анти­стрессорным фактором, неспецифически противодейст­вующим возникновению гипертонической и язвенной бо­лезни и прочих «болезней цивилизации», возникающих в результате эмоционального стресса и различных дру­гих стрессорных факторов. Результаты исследований антистрессорных свойств пептида дельта-сна подтверж­дают такую возможность. Этот гипногенный фактор в 2—3 раза повышает устойчивость животных к эмоцио­нальному стрессу. Если вводить дельта-пептид, то вы­живаемость крыс после сверхсильных эмоциогенных воздействий увеличивается, ибо нейропептид нормали­зует артериальное давление, резко нарушенное в усло­виях острого стресса. Это вещество устраняет искусст­венно вызванную агрессию у животных. Может быть, его будут применять для коррекции эмоциональных со­стояний.

Фактор Моннье способен повышать выносливость сер­дечной мышцы в условиях предельной физической на­грузки. Он оказывает выраженное противосудорожное действие, способен противодействовать укачиванию, так называемой «морской болезни». Пептид дельта-сна по­ложительно влияет на память и обучаемость животных, лишенных сна в течение длительного времени. Обнару­жить специфические рецепторы для пептида дельта-сна, наподобие опиатных рецепторов, не удалось.

В настоящее время как в СССР, так и за рубежом синтезировано большое количество аналогов пептида дельта-сна. Часть из них близка по активности природ­ному веществу, но не сильнее его.

Большая интересная работа по синтезу аналогов пептида дельта-сна была проделана под руководством В. Т. Иванова в Институте биоорганической химии АН СССР им. М. М. Шемякина. Кроме синтеза новых веществ, там тщательно исследовали пространственную стерео-химическуюструктуру молекулы пептида и синтезирова­ли биологически активный циклический аналог пептида дельта-сна.

В одной из клиник Швейцарии при участии авторов, открывших пептид дельта-сна, произвели эксперимент с участием 40 испытуемых мужчин и женщин. В двойном слепом контроле, когда ни врач, ни больной не знали, где исследуемое лекарство, а где пустышка, внутривен­но в течение нескольких суток вводили препарат (или безвредный неактивный раствор). С помощью наблюде­ния, опроса больных, клинического обследования, совре­менной нейрофизиологической аппаратуры регистриро­вали состояние испытуемых. Во всех без исключения случаях после введения препарата в сравнении с конт­ролем быстрее наступал сон, уменьшалась стадия легкого, переходного, и увеличивалась продолжитель­ность глубокого сна, а также общая продолжитель­ность сна.

На следующий день после приема лекарства боль­ные чувствовали себя хорошо отдохнувшими, свежими и довольными своим сном. У многих больных появилось так называемое «чувство сна», которого они были ли­шены вследствие своей болезни. Препарат легко пере­носился организмом, никаких побочных или отрицатель­ных эффектов обнаружено не было. Было сделано за­ключение, что пептид дельта-сна — мягкое и совершен­но безвредное снотворное без последствий и отрицатель­ных побочных эффектов.

Казалось, все ясно! Надо скорее наладить промыш­ленный синтез этого вещества и снабжать им людей, страдающих бессонницей. Но появились публикации о иеактивности пептида, быстрые в суждениях люди на­звали пептид дельта-сна артефактом, научной ошибкой. Почему же это произошло? По-видимому, дело заклю­чается в следующем. Методология исследования пепти­дов очень сложна, не овладевшие ею научные работники могут совершать ошибки. В частности, пептиды — очень нежные (нестойкие) образования, а их растворы (фак­тически бульоны) съедобны для микробов. Проницае­мость биологических мембран для пептидов низкая. Это необходимо учитывать, имея в виду проницаемость ге­матоэнцефалического барьера. Несоблюдение точных дозировок может устранить эффект или инвертировать его на противоположный. Обычные нейропептиды при­нимать через рот нельзя, их сразу же разрушают фер­менты желудочно-кишечного тракта. Нарушение этих правил нередко и приводит к артефактам, т. е. к инактивации пептида до начала исследований его биологиче­ской активности.

Непросто работать с нейропептидами даже в квали­фицированных научных учреждениях. Но как бы то ни было, работа с ними способствует открытию «новых секретов сна», позволяет создавать новые медикаменты для лечения тяжелых недугов. На сегодняшний день бесспорно следующее: найденные эндогенные факторы сна весьма значимы как для выяснения механизмов и биологической роли процессов сна, так и для понима­ния интегративных функций мозга в целом. Изучение полезных свойств эндогенных гипногенных факторов еще только начинается.

Субстанция П

Одна из первых пептидов-регуляторов, открытых бо­лее 50 лет назад, субстанция П, была обнаружена в экстрактах кишечника. Это вещество, понижающее кро­вяное давление и расширяющее сосуды, получило свое название по первой букве английского слова «порошок», кстати, совпадающее с первой буквой русского слова. Субстанция П состоит из 11 аминокислот, т. е. это ундекапептид. На основании химической структуры и биоло­гической активности субстанцию П одни исследователи относят к нейромедиаторам спинного мозга, другие — к группе тахикининов.

Большинство пептидов тахикининовой группы выде­лено из кожи амфибий, к ним относятся эледоизин, фи­залеимин, кассинин и некоторые другие. Все пептиды этой группы, в том числе и субстанция П, обладают сильной сосудорасширяющей активностью. Они оказы­вают мощное влияние на гладкую мускулатуру желу­дочно-кишечного тракта и секрецию пищеварительных желез.

Субстанция П выполняет роль нейромедиатора боле­вой чувствительности, а реагирующие на этот нейропептид клетки спинного мозга участвуют в проведении болевых сигналов в головной мозг. Это проведение на уровне задних корешков спинного мозга может быть полностью блокировано энкефалинами и эндорфинами, подавляющими выделение в кровь субстанции П. В го­ловном мозге нейроны, содержащие субстанцию П, ло­кализованы в структурах, ответственных за восприятие и проведение болевых импульсов. Такая локализация нейропептида предполагает участие его в центральной регуляции обезболивания и эмоционального поведения. В специальных опытах данное предположение было пол­ностью подтверждено.

Большое число нервных волокон, содержащих суб­станцию П, обнаруживается в блуждающем нерве. Воз­можно, этот полипептид — специфический нейромедиа­тор в системе блуждающего нерва. Нейроны, образую­щие этот пептидный регулятор в желудочно-кишечном тракте, находятся в основном в двенадцатиперстной кишке. Введение субстанции П здоровым молодым ис­пытуемым вызывало боли в животе из-за усиления пери­стальтики, а также понижение артериального давления, покраснение лица, усиленное слюноотделение.

Нейротензин, ангиотензин-П и брадикинин

Нейротензин, состоящий из 13 аминокислот, был впервые выделен из гипоталамуса быка в 1973 г. Впо­следствии его обнаружили в нейронах спинного и голов­ного мозга, в нервных сплетениях кишечника млекопи­тающих, а в наиболее высокой концентрации — в гипо­таламусе, лимбической системе, таламусе и базальных ганглиях мозга. Внутримозговое введение нейротензина вызывает понижение температуры тела, обезболивание, изменение биоэлектрической активности.

Под действием этого пептида-регулятора возбужда­ются нейроны коры больших полушарий и задних рогов спинного мозга. Он оказывает иммуностимулирующий эффект в основном за счет стимуляции клеток вилочко­вой железы (тимуса). Кроме того, хотя и незначитель­но, он понижает системное артериальное давление, уве­личивает проницаемость капилляров, улучшает крово­ток в сосудах сердца, повышает уровень сахара в крови. При исследованиях людей с избыточным весом обнару­жено резкое снижение концентрации нейротензина в крови. При введении здоровым испытуемым он пол­ностью устранял перистальтическую активность желуд­ка и двенадцатиперстной кишки.

Ангиотензин-П близкий по строению нейротензину — сильнейший фактор регуляции просвета кровеносных со­судов. В значительном количестве он образуется в кро­ви в результате ферментативного отщепления от более крупных белков, однако синтезируется и клетками моз­га. В настоящее время доказано наличие в головном мозге собственной ренин-ангиотензиновой системы (Подробнее см.: Гомазков О. А. Сердце, кровь и моле­кулы-регуляторы. М., Знание (Серия «Биология»), 1982). Это опровергло мнение о существовании лишь перифе­рической, ответственной за регуляцию артериального давления ангиотензиновой системы почек. В головном мозге имеются ангиотензинергические нервные пути, со­держащие белок — предшественник ангиотензина — ан­гиотензиноген и фермент ангиотензиназу.

На мембранах клеток различных структур мозга, имеющих отношение к регуляции артериального давле­ния и водно-солевого баланса, найдены многочисленные специфические ангиотензиновые рецепторы. Они обла­дают высоким сродством к своему пептиду-регулятору. Инъекции сверхмалых доз ангиотензина-П в мозг жи­вотного могут вызвать мощный подъем артериального давления или сильную жажду у животного (так назы­ваемый дипсогенный эффект) в зависимости от места введения. Имеются данные о взаимодействии ангиотен­зина-П с другими нейропептидами. Так, внутрижелудочковое введение субстанции П полностью устраняет эф­фекты ангиотензина-П, и прежде всего стимуляцию питьевого поведения.

Брадикинин известен как вещество, понижающее ар­териальное давление, увеличивающее проницаемость со­судов и сокращающее гладкую мускулатуру матки. Ос­новная группа брадикининсодержащих нейронов голов­ного мозга расположена в гипоталамусе, латеральной септальной (Латеральная септальная область, гипоталамус, околоводопро­водное серое вещество — участки центральной нервной системы с определенными функциями) области и околоводопроводном сером веще­стве. При введении брадикинина в желудочки мозга экс­периментальных животных снижается двигательная ак­тивность, повышается мышечный тонус и порог болевой реакции, меняется биоэлектрическая активность мозга.

Брадикининпотенцирующий пептид выделен из низ­комолекулярной фракции яда змеи, содержит 13 амино­кислот. Способен ингибировать (тормозить) фермент брадикиназу в крови и этим усиливать действие бради­кинина. Брадикининпотенцирующий пептид — сильный антагонист ренина, вещества, суживающего сосуды, и способен устранять повышенное артериальное давление. Считают, что этот пептид в перспективе может стать ос­новой для создания принципиально новых средств лече­ния артериальной гипертензии (гипертонии).

Бомбезин и холецистокинин

Бомбезин — полипептид из 14 аминокислот, впервые был выделен из кожи европейской лягушки Bombina bombina. По структуре и ряду фармакологических эф­фектов бомбезин гомологичен с ранатензином, литори­ном, алитезином, также полученными из кожи амфибий. Всего из экстрактов кожи более чем от 500 видов ам­фибий удалось выделить 19 активных полипептидов, принадлежащих к шести различным семействам. Пепти­ды были получены в чистом виде и в дальнейшем син­тезированы. Почти все они в той или иной форме имеют­ся в тканях млекопитающих, в нервной системе, в желу­дочно-кишечном тракте. У человека бомбезин стимули­ровал выброс в кровь гастрина — регулятора желудоч­ной секреции.

Бомбезин в мозгу у животных локализован главным образом в гипоталамусе и гиппокампе. Он специфически связывается с рецепторами мембран клеток мозга кры­сы. Может быть, высокая плотность этих рецепторов в центральной нервной системе свидетельствует об их воз­можной роли как нейромодуляторов? Пептид участвует в центральной регуляции температуры тела, а также влияет на выделение гормонов гипофизом. Если находя­щимся на холоду крысам ввести в мозг бомбезин, жи­вотные фактически теряют способность теплокровных поддерживать постоянство температуры тела и охлаж­даются, словно лягушки. По этой способности вызывать гипотермию бомбезин в десятки раз превосходит нейротензин, ксенопсин, субстанцию П и эндорфины.

При введении бомбезина в спинномозговую жид­кость млекопитающих (в том числе человека) увеличи­вается секреция пролактина и гормона роста. У жи­вотных, находящихся в состоянии иммобилизационно-холодового стресса, внутрижелудочковая инъекция бом­безина, наоборот, полностью подавляет выброс гипофи­зом антистрессовых гормонов.

Обращает на себя внимание близость эффектов бом­безина и эндорфинов как в терморегуляции, так и в секреции гипофизарных гормонов. При этом некоторые эффекты бомбезина, в частности гипотермия, устраняют­ся налоксоном. Подтверждает эту близость наличие у бомбезина анальгетической активности. Либо бомбезин непосредственно связывается с опиатными рецепторами, либо он усиливает секрецию опиоидных пептидов.

Эндокринные специализированные клетки, синтези­рующие бомбезин, найдены в желудочно-кишечном трак­те. Резкий выброс бомбезина происходит в ответ на прием пищи, что подчеркивает его роль в регуляции дея­тельности пищеварительной системы. Начинаются ис­следования роли бомбезина в возникновении заболева­ний органов пищеварения. Обнаружено значительное увеличение клеток, продуцирующих бомбезин, у боль­ных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Холецистокинин и гастрин впервые были выделены из органов желудочно-кишечного тракта. Активность их изучали на протяжении многих лет специалисты в об­ласти пищеварения. Оба гормона существуют в несколь­ких молекулярных формах, представляющих собой раз­личные фрагменты молекул-предшественников. Холеци­стокинин состоит из 33 аминокислот, а гастрин — из 17, причем последовательность из 5 конечных аминокислот у них полностью совпадает.

В высоких концентрациях холецистокинин найден в периферической и центральной нервной системах. Осо­бенно много в коре больших полушарий и других струк­турах мозга октапептида холецистокинина 26—33, обо­значаемого как ХЦК-8. Если в желудочно-кишечном тракте холецистокинин главным образом сокращает стенки желчного пузыря, то основная роль мозгового холецистокинина — модуляция чувства насыщения, ап­петита и некоторых форм пищевого поведения. Общее количество холецистокинина в мозгу (около 2 мг) зна­чительно превышает содержание в центральной нервной системе всех остальных нейропептидов-регуляторов.

Холецистокинин найден в околоводопроводном сером веществе, он может модулировать болевую реакцию. Может быть, мозговой холецистокинин, тесно связанный с нейронными (дофаминергическими) системами мозга, повинен в патогенезе некоторых психических и невроло­гических заболеваний, сопровождающихся отсутствием желания принимать пищу, или, наоборот, патологическим стремлением употреблять в пищу все подряд, в том числе и несъедобные предметы.

Гастрин был обнаружен в центральной нервной си­стеме в крупных клетках гипоталамуса, в аксонах этих нейросекреторных нейронов и в задней доле гипофиза. В мозгу он локализован в тех же местах, что и вазо­прессин, окситоцин и динорфин. Некоторое количество клеток, содержащих гастрин, находится в одиночном ядре продолговатого мозга и в задних рогах спинного мозга.

В центральной нервной системе обнаружены много­численные короткие фрагменты гастрина, чаще всего тетрапептиды. Так как их распределение в тканях мозга отлично от распределения целого нейропептида, то, воз­можно, они имеют самостоятельную физиологическую роль, но какую — пока неизвестно. Пептиды, весьма близкие мозговым аналогам гастрина и холецистокини­на, выделены из мозга и кожи различных животных. В частности, из кожи амфибий выделен церулеин.

Обращает на себя внимание существенное сходство местонахождения пептидов группы энкефалинов-эндор­финов и группы холецистокинина-гастрина: в нейросек­реторных клетках гипоталамуса, в передней доле гипо­физа, в путях интегрирования болевой чувствительности. Обнаружено взаимодействие аналогов гастрина и холецистокинина непосредственно с опиатными рецепто­рами.

Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) состо­ит из 28 аминокислот, по строению очень близок холе-цистокинину и гастрину, оказывает влияние на пери­стальтику кишечника и секрецию поджелудочной желе­зы. Широко распространен в клетках периферической и центральной нервной системы, Функции его как нейро­пептида изучаются.

Либерины и статины

Тиролиберин, или тиреотропин-рилизинг-фактор, сти­мулирующий секрецию тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), был выделен лауреатом Нобелевской премии А. Шелли в 1966 г. из гипоталамуса свиньи. Ощутимые количества этого трипептида содержатся практически во всех тканях организма. Предполагают, что тиролибе­рин — универсальный нейромедиатор живых организмов, который в процессе эволюции был кооптирован гипофизом млекопитающих для выполнения специфиче­ской функции стимуляции тиреотропного гормона. Эта функция тиролиберина далеко не основная: у крысы в гипоталамусе всего 20% этого нейропептида, остальные 80% распределены по всему мозгу. Волокна, содержа­щие тиролиберин, есть в моторных ядрах черепно-моз­говых нервов, в передних рогах спинного мозга, в лате­ральных ядрах перегородки. Практически во всех зонах мозга имеются специфические рецепторы тиролиберина, не отличающиеся по своим характеристикам от рецеп­торов передней доли гипофиза.

Тиролиберин эффективен при приеме через рот, осо­бенно с молоком матери, в котором он накапливается. Этот факт еще раз подчеркивает важность пептидов-ре­гуляторов, поступающих в организм с продуктами пита­ния, в частности с молочными продуктами. Он оказы­вает явное влияние на поведение и терморегуляцию. В этом отношении он — антагонист эндогенных опиоид­ных пептидов. При внутримозговом введении тиролибе­рин вызывает повышение температуры тела, полностью устраняемое введением бомбезина. Он повышает боле­вую чувствительность, блокирует поведенческие эффек­ты бета-эндорфина, устраняет искусственную гипотер­мию, укорачивает длительность наркоза, вызванного введением веществ группы люминала.

У больных с эндогенной депрессией (шизофренией) выброс тиреотропного гормона в ответ на введение ти­ролиберина значительно снижен. Многократное введение тиролиберина приводит к улучшению состояния таких больных, устраняет психопатологическую симптоматику. Содержание тиролиберина у больных эндогенными де­прессиями нередко в 5 раз и более выше нормы, это свидетельствует о связи заболевания не со снижением уровня пептида в крови, а со снижением чувствитель­ности к нему рецепторов. Предполагается, что аналепти­ческие, т. е. возбуждающие, эффекты тиролиберина свя­заны с ингибированием ГАМК-ергической системы моз­га. (ГАМК — гамма-аминомасляная кислота — обще­признанный тормозный медиатор в центральной нервной системе). Тиролиберин применяют при лечении депрес­сивных состояний больных шизофренией.

Нередко его назначают больным для диагностики заболеваний щитовидной железы. Так как под его влиянием высвобождается пролактин, то создаются предпо­сылки для разработки на его основе препаратов, стиму­лирующих лактацию, т. е. секрецию и выделение мо­лока.

Наибольшие концентрации гонадолиберина, или го­надотропин-рилизинг-гормона, он же люлиберин обна­ружены в срединном возвышении гипоталамуса. В зна­чительно меньших концентрациях он находится в дру­гих тканях мозга, а также в сердце и поджелудочной железе. Гипоталамический люлиберин высвобождает из передней доли гипофиза лютеинизирующий и фоллику­лостимулирующий гормоны и влияет на сексуальное по­ведение. Ему присущи, как и тиролиберину, антидепрес­сивные и возбуждающие (аналептические) свойства, но слабее выраженные. Предполагают, что активирующее действие на центральную нервную систему люлиберина связано со стимуляцией моноаминергических систем мозга.

Применяют люлиберин в зарубежной медицине весьма широко: в малых концентрациях для стимуляции про­цессов роста яйцеклетки и овуляции, в больших дозах — как противозачаточное средство, как стимулятор сексу­альной активности.

Соматостатин, или соматотропин-рилизинг-фактор, был впервые выделен из гипоталамуса овец и свое на­звание получил за способность угнетать выброс гормо­на роста — соматотропина (СТГ). Он состоит из 14 ами­нокислот и имеет циклическую структуру. В централь­ной нервной системе соматостатин обнаружен в гипо­таламусе, гиппокампе, миндалине, коре головного моз­га. Он локализуется также приблизительно в 20% ней­ронов задних корешков спинного мозга, где модулирует чувство боли. Этот нейропептид связывается с опиатными рецепторами, оказывает слабое обезболивающее действие.

Соматостатин — универсальный регулятор поступле­ния пищевых веществ в клетки организма, поэтому так существенно его значение в происхождении различных форм сахарного диабета. Все хорошо в меру: избыток соматостатина приводит к диабету, недостаточность со­матостатина в организме — немаловажный фактор в возникновении язвенной болезни. Он обладает также успокаивающими (седативными) свойствами, усиливает действие снотворных и некоторых противосудорожных средств. Увеличение доз вводимого в желудочки мозга вещества вызывает сильную дрожь (тремор), стереотип­ные движения, изменения структуры сна. Видимо, ши­рокое терапевтическое применение ожидает не сам гор­мон, а некоторые его аналоги с узкоселективным дей­ствием.

Мвланостатин, или меланотропин-рилизинг-ингибиру­ющий гормон, который называют также МИФ-1, нахо­дится в свободном виде в гипоталамусе. Как мы уже писали, этот трипептид «пролин-лейцин-глицин» — ли­нейная часть молекулы окситоцина. Кроме трипептида МИФ-1, существует тетрапептид другой структуры, бо­лее слабый меланоцитингибирующий фактор, называе­мый МИФ-2. МИФ-1 не только тормозит выделение ин­термедина (меланоцитстимулирующего гормона), но и уменьшает искусственно вызванную дрожь, предупреж­дает искусственно вызванные седативные эффекты. Ме­ханизм его действия заключается в повышении чувстви­тельности дофаминовых рецепторов и ускорении про­цессов обмена медиатора дофамина в тканях головного мозга. Меланостатин облегчает образование толерантно­сти и психической зависимости к морфину и другим наркотикам, способен предотвращать и устранять нару­шения памяти.

МИФ-1 влияет на центральную нервную систему че­ловека, проявляет антидепрессивные, антинаркотиче­ские, антипаркинсонические и другие психотропные свой­ства. За рубежом его широко применяют для лечения болезни Паркинсона. При внутривенном введении 200 мг меланостатина у больных паркинсонизмом уменьшаются основные симптомы заболевания: напряжение мышц, тремор, нарушения точности движений и скованность. Применение меланостатина позволяет резко уменьшить дозировку основного лекарственного средства при пар­кинсонизме — Л-ДОФА, который, помимо лечебного эффекта, часто вызывает отрицательные побочные дей­ствия. У меланостатина побочных эффектов не выяв­лено.

Прочие пептиды-регуляторы

Тафцин — активный центр лейкокинина — вещества, стимулирующего фагоцитоз, т. е. поглощение лейкоцита­ми чужеродных, в том числе и микробных, тел. Синтезируется лейкокинин в селезенке. На наружной мембране клеток происходит специфическое связывание лейкоки­нина, отщепление ферментом лейкокиназой тафцина, после чего комплекс «фермент + тафцин» транспортиру­ется к месту действия и стимулирует фагоцитоз.

Тафцин применяют при дефиците его в организме, например после операции удаления селезенки и разви­вающейся вследствие этого восприимчивости к инфек­циям. А вот применение антагонистов тафцина целесооб­разно при гипериммунных заболеваниях, в частности при коллагенозах: склеродермии, диссеменированной красной волчанке. В последние годы выявлено, что вве­дение в желудочки мозга тафцина улучшает долговре­менную память, вызывает антидепрессивные эффекты.

Мурамил-дипептиды — минимальные структуры ми­кобактерий, ответственные за их иммуностимулирующую активность. Они вызывают у человека гиперчувствитель­ность замедленного типа и увеличивают концентрацию циркулирующих антител. По сравнению с другими им­муностимуляторами они не токсичны и эффективны при приеме через рот. Полученные синтетическим путем му­рамил-дипептиды предложены в качестве адъювантов для вакцин, т. е. специфических веществ, усиливающих эффект вакцинации. Они стимулируют неспецифическую устойчивость организма к инфекциям и неспецифиче­ский иммунитет в иммунотерапии онкологических забо­леваний.

Глутатион (трипептид) выявлен почти во всех тка­нях млекопитающих. Он поддерживает в активном со­стоянии некоторые ферменты, контролирует окислитель­но-восстановительные реакции, защищает ткани от дей­ствия окислителей и проникающей радиации. Он — важ­нейший детоксицирующий агент, играет немалую роль в обезвреживании солей ртути, ароматических углево­дородов и фосфорорганических веществ. Нарушения об­мена глутатиона приводят к заболеванию красного ко­стного мозга, гемолитической анемии, катаракты глаза. Глутатион широко применяют в лечении отравлений, токсикозов беременности, заболеваний печени. В мозгу человека, в спинномозговой жидкости наряду с глута­тионом обнаружен близкий ему дипептид гамма-амино­бутирилцистатион, физиологическая роль которого пока не выяснена.

Стимулятор роста клеток выделен из плазмы крови человека. Этот трипептид увеличивает синтез белков в клетках печени, стимулирует выживание клеток. Пред­полагают, что он участвует в метаболизме ионов метал­лов.

Пепстатин А выделен из фильтрата культуры микро­организмов актиномицетов при получении антибиотиков микробактериального происхождения. Он подавляет кислые и нейтральные протеазы, т. е. ферменты, раз­рушающие белки и пептиды, препятствует поэтому раз­витию местной некротической и воспалительной реак­ции. При введении в организм пепстатин А задерживает вызванное заболеванием скопление серозной жидкости в брюшной полости за счет торможения образования лейкокинина. Этот пептид применяют и при язвенной болезни желудка, ибо он подавляет кислые протеазы, и при разных формах гипертонической болезни, так как ингибирует протеазы ренина. Поиск селективных про­теазных ингибиторов в последние годы оказался весьма плодотворным и перспективным с точки зрения созда­ния принципиально новых лекарственных средств.

Проктолин, выделенный из организма таракана и других насекомых, действует как возбуждающий фак­тор. Представляют интерес конкурентные антагонисты этого нейропептида — тирамин и октоамин. Предпола­гают, что проктолин — универсальный нейропередатчик в организме насекомых. На основе его антагонистов мо­гут быть созданы действенные инсектициды, совершенно безвредные для человека и в то же время уничтожаю­щие вредных паразитов.

Карнозин (дипептид) обнаружен в слизистой носа. По-видимому, он служит нейропередатчиком в обоня­тельном нерве. В головном мозге найден его аналог гомокарнозин.

• ← Ендогенні морфиноподібні пептиди
• Висновки →