9 месяцев назад
Нету коментариев

В. Т. ИВАНОВ,

член-корреспондент АН СССР, лауреат Ленинской премии

Начиная с 50-х годов текущего столетия наблюдает­ся устойчиво растущий интерес химиков, биологов, ме­диков к обширному классу биологически активных сое­динений, называемых пептидами. Пептиды построены из аминокислот, т. е. из тех же элементов, что и белки, но отличаются от них меньшими размерами (меньшим молекулярным весом) и поэтому легче поддаются де­тальному физико-химическому исследованию.

Как известно, белки универсальны по своим биоло­гическим функциям: они — основной строительный ма­териал живой клетки; все ферменты — белки; энерге­тику клетки обеспечивают белки; явление иммунитета также основано на работе белковых тел. Спектр функ­ций пептидов не столь широк. .В сущности, пептиды вы­полняют в природе только одну функцию — регулятор­ную, но зато по эффективности регуляторного действия и разнообразию точек приложения они не имеют кон­курентов. Известны пептиды — гормоны, антибиотики, токсины и антитоксины, ингибиторы и активаторы фер­ментов, иммуностимуляторы, переносчики ионов через мембраны, нейромедиаторы и т. д.

Не удивительно, что вскоре после открытия и хими­ческого синтеза первого пептидного гормона окситоци­на, выполненного в начале 50-х годов американским ис­следователем Дювиньо, получившим за эти работы Но­белевскую премию, начинается промышленное производ­ство биологически активных пептидов и их использова­ние в медицине. Сейчас в мире химическим синтезом производится более 10 пептидов, применяемых как те­рапевтические средства (почти все — гормонального действия) и приблизительно столько же препаратов ис­пользуют в клинике для диагностических целей. Кроме того, микробиологическим способом производятся неко­торые пептидные антибиотики.

Конечно, на фоне того громадного разнообразия ле­карственных средств, которым пользуется современная медицина, это число пептидных препаратов представля­ется довольно скромным. Однако есть все основания считать, что в ближайшее десятилетие мы будем свиде­телями существенного расширения сферы применения биологически активных пептидов в медицине. Об этом говорит, в частности, тот факт, что в последние годы в связи с развитием методов клеточной биологии, биохи­мии и аналитической химии резко возрос темп открытия новых эндогенных, т. е. присутствующих в нормаль­ном организме, пептидов и расшифровки их химической структуры. Перечислим лишь некоторые, наиболее яркие достижения последнего десятилетия.

В гипоталамусе (области- головного мозга, располо­женной над зрительными буграми) обнаружена серия пептидных гормонов нового типа. Поступая в придаток мозга — гипофиз, они подают сигнал для целого кас­када биохимических реакций, включающих выработку гормонов гипофиза, стероидных гормонов, и все связан­ные с ними процессы обмена веществ. Среди известных к настоящему времени биопрепаратов гипоталамические факторы — своего рода «рекордсмены» по эффективно­сти и глубине биологического действия.

В других отделах мозга животных и человека обна­ружены пептиды, присутствующие, правда, в ничтожных, неуловимо малых количествах, но оказывающие силь­нейшее влияние на процессы высшей нервной деятель­ности. В частности, найдены пептиды, ответственные за ощущения боли, страха, других эмоций, за развитие различных стадий сна, процессы выработки условных рефлексов, влияющие на оперативную и долговременную память. Прослеживается связь между отклонениями пси­хической деятельности человека от нормы (например, шизофренией) и содержанием тех или иных пептидов в мозге. Лавинообразно увеличивается число работ, по­священных связи между химической структурой и биоло­гическим действием пептидов мозга, механизму их дей­ствия. Десятки фармацевтических фирм настойчиво ищут варианты структурных модификаций пептидов мозга, максимально усиливающие нужные свойства и снижающие нежелательные эффекты.

Среди пептидов обнаружен богатый спектр веществ, действующих на биологические мембраны: вещества, индуцирующие избирательную проницаемость мембран по отношению к другим веществам или ионам металлов, а также разрушающие или, наоборот, стабилизирующие мембраны. Рассмотрим подробнее эту проблему.

Как известно, биологические мембраны представляют собой сложные, высокоорганизованные и высокоспеци­ализированные образования толщиной около 70—100 А, построенные в основном из белков и липидов и окружа­ющие любую клетку или субклеточную частицу. Функ­ции биомембран весьма разнообразны. Любая мембра­на образует барьер проницаемости менаду средой и со­держимым клетки или органеллы. Мембраны отвечают за регуляцию ионного баланса клетки, осуществляя ак­тивный (с использованием энергии АТФ) либо пассив­ный (по градиенту потенциала или ионной концентра­ции) транспорт ионов. Они снабжают клетку необхо­димыми ей веществами, выводят из нее в наружную среду различные вещества, например гормоны. Гормо­нальная регуляция клеточного метаболизма, в свою очередь, также часто происходит на мембранном уров­не. С помощью таких специализированных образований, как мембраны митохондрий и хлоропластов, осуществ­ляются внутриклеточное дыхание и фотосинтез, Мы зна­ем мембраны — рецепторы запаха, вкуса, света, нерв­ные мембраны и т. д. В целом, трудно представить себе какой-либо процесс в клетке, который протекал бы без прямого или косвенного участия мембранных структур.

Одна из фундаментальных функций биологических мембран — поддержание необходимых концентраций жизненно важных для клетки ионов Na+, K+, Са2+, Mg2+ и некоторых других. Именно на этом этапе, этапе обеспечения ионного баланса, вмешиваются в клеточ­ную деятельность, регулируют ее ионофоры — вещества, связывающие ионы металлов в растворах и переносящие их через биологические или искусственные мембраны. С открытием принципа действия ионофоров исследователи получили недостижимую до этого возможность избира­тельно регулировать потоки ионов щелочных (а в по­следние годы — и щелочноземельных) металлов в би­ологических системах. Свойства ионофоров оказались столь важными и интересными, что большая часть ис­следований ионного транспорта через биомембраны вы­полняется сейчас с помощью ионофоров.

По принципу действия ионофоры разделяются на два основных класса: вещества-переносчики и вещества, об­разующие ион-проницаемые поры, или «каналы», Среди ионофоров-переносчиков центральное место занимают пептидные антибиотики, валиномицин и энниатины, а наиболее изученным представителем ионофоров «ка­нального» типа являются антибиотики грамицидины А, В, С, также имеющие пептидную природу.

Валиномицин отличает универсальность действия на мембранах — практически нет мембранных систем, ис­кусственных или биологических, в которых антибиотик не индуцировал бы калиевую проводимость; его действие проявляется в весьма низких концентрациях (10-8 М и ниже) и при этом обнаруживается чрезвычайно высокая, достигающая четырех порядков K/Na-избирательность­ действия. Физико-химическое исследование валиномици­на вскрыло причины эффективности и K/Na-избирательности его действия, а также позволило перейти к на­правленному синтезу аналогов валиномицина со свой­ствами, отсутствующими у природного ионофора. К на­стоящему времени получено несколько десятков анало­гов валиномицика.

Энниатины уступают валиномицину по устойчивости К+-комплексов, по K/Na-избирательности и эффективно­сти действия на мембранах. Вместе с тем они представ­ляют интерес как комплексы широкого спектра дей­ствия, способные связывать и транспортировать ионы разных размеров и валентностей.

Грамицидины А—С — 15-членные линейные пепти­ды, построенные из остатков гидрофобных аминокислот со строго чередующимися L и D конфигурациями асим­метричных центров. В исключительно малых концентра­циях (10-10 М и ниже) грамицидины индуцируют прово­димость искусственных и биологических мембран к ионам щелочных металлов, таллия, а также протонам.

Антаманид — циклический декапептид, выделенный из экстрактов бледной поганки и ингибирующий токси­ческое действие фаллотоксинов — мощных ядов, выра­батываемых тем же грибом. Действие фаллотоксинов сводится к необратимому поражению печени млекопи­тающих. Антаманидпредотвращает это действие, специ­фически уплотняя мембраны клеток печени и понижая тем самым их проницаемость по отношению к токси­нам. Видимо, антитоксическое действие антаманида основано на его взаимодействии с ионами натрия или кальция, сорбированными на поверхности мембраны ее белковыми или липидными компонентами. В результате связывания антаманид «накрывает» определенный участок мембраны (250—300 А), меняя ее свойства, в том числе проницаемость по отношению к токсинам бледной поганки.

В медицине, химической технологии и сельском хо­зяйстве широко используются К+-чувствительные элек­троды на основе валиномицина, намного превосходящие по K/Na-избирательности обычные стеклянные электро­ды. В Японии в больших масштабах (десятки тонн в год) выпускают ионофор тетранактин, используемый для защиты плодовых деревьев от вредных насекомых и практически не загрязняющий внешнюю среду, а пото­му успешно вытесняющий ряд других инсектицидов (на­пример, производные ДДТ). Не вызывает сомнений вы­сокая потенциальная ценность ионофоров для научных исследований, медицины, сельского хозяйства и техники, а также те обширные перспективы, которые открывают­ся перед химией этого оригинального класса органиче­ских соединений.

Продолжая перечень биологически активных пепти­дов, отметим пептиды, воздействующие на различные стадии иммунной реакции млекопитающих. В первую очередь, здесь следует упомянуть пептиды, представля­ющие собой фрагменты клеточных стенок бактерий, пептиды, продуцируемые тимусом, а также ряд актив­ных фрагментов иммуноглобулинов. С этой группой ве­ществ связывают надежды на получение эффективных средств борьбы с вирусными инфекциями и иммуноте­рапии рака, а также новых противоаллергических средств.

Говоря о проблеме терапии рака, нельзя не упомя­нуть кейлоны — вещества, избирательно тормозящие развитие тех или иных видов клеток. Имеются данные о том, что некоторые кейлоны, имеющие пептидную при­роду, способны тормозить развитие опухолевых тканей.

Относительно малая доступность пептидов, связан­ная с их исключительно низким содержанием в живот­ных источниках и большей сложностью химического син­теза, чем для подавляющего большинства применяемых синтетических лекарств, сдерживают их широкое при­менение в практической медицине. Однако эти трудности носят временный характер, ибо быстро развиваются ме­тоды синтеза пептидов и появляются новые методы очи­стки (особенно высокоэффективная жидкостная хроматография). А вот будущее более сложных пептидов, приближающихся по своим размерам к белкам, по-ви­димому, тесно связано с методами генной инженерии — области науки и биотехнологии, переживающей сейчас пору бурного роста.

Немаловажно, что у пептидов часто отсутствуют мно­гие недостатки, присущие искусственным лекарствен­ным средствам. Будучи эндогенными компонентами жи­вой клетки, которые природа отбирала в течение мил­лионов лет эволюции для выполнения четко определен­ной функции, они эффективны в чрезвычайно низких до­зах, обладают удивительной избирательностью дейст­вия, не вызывают нежелательных иммунологических ре­акций, легко выводятся из организма без образования токсических продуктов.

Таким образом, имеются все предпосылки для того, чтобы существенно расширить область применения пеп­тидных препаратов в лекарственной терапии. Однако для реализации этой возможности необходимо решить ряд научных и организационных задач. Дело в том, что механизмы действия биологически активных пептидов чрезвычайно сложны и, как правило, недостаточно изу­чены. Серьезное препятствие для практического исполь­зования пептидов — кратковременность, а иногда и че­ресчур широкий спектр их действия. Путь к преодоле­нию этих трудностей лежит в структурной модификации природной молекулы, что требует разработки и выпол­нения специальных научно-исследовательских программ.

Нет сомнений в том, что известные к настоящему времени биологически важные пептиды составляют лишь небольшую часть реально функционирующих фак­торов. Сложившееся положение напоминает ситуацию с надводной, видимой частью айсберга и его подводной частью, невидимой, но наиболее значительной. Дальней­ший прогресс в этой области во многом будет зависеть от того, насколько успешно и интенсивно мы будем ис­следовать эту невидимую часть. Специалисты, работаю­щие в этой области, пока еще в долгу перед отечествен­ной наукой, ибо подавляющее число известных биологи­чески активных пептидов открыто и структурно изучено пока в зарубежных лабораториях.