А. В. БОГАТ СКИЙ,

академик АН УССР

Еще недавно то, о чем будет сказано ниже, могло казаться лишь фантазией. С юности мы усваиваем из школьного курса химии, что сернокислый барий в воде практически нерастворим, а бензол не смешивается с водой и всегда образует с ней двухфазную систему, но…

Представим себе, что мы находимся в современной химической лаборатории. Экспериментатор насыпает в стакан сернокислый барий, добавляет к нему обычную дистиллированную воду, немного какого-то белого по­рошка, и на наших глазах происходит удивительное со­бытие: бариевая соль серной кислоты растворяется в водной среде. Вскоре на дне стакана не остается ни грана соли, раствор становится гомогенным. Экспери­ментатор берет другой стакан, наливает в него воду, добавляет к ней бензол и мы наблюдаем знакомые два слоя.. И снова добавляет в стакан какое-то вещество и опять на наших глазах происходит чудо: два слоя исче­зают, образуется гомогенный раствор бензола в воде.

Чудес, конечно, не бывает. Экспериментатор демон­стрировал достижения современной химии макроциклов, успешно развивающейся в последние годы. Именно мак­роциклы позволили провести эти красивые и на первый взгляд таинственные опыты.

В 1955 г. ученый из ФРГ Г. Брокманн открыл новый антибиотик — валиномицин. Этим веществом занялись в различных лабораториях мира, в том числе и в Мо­скве. В лаборатории академика М. М. Шемякина (Ин­ститут биоорганической химии АН СССР) ими занялся молодой сотрудник, будущий академик, и вице-прези­дент АН СССР Ю. А. Овчинников. В 1963 г. была уста­новлена химическая формула валиномицина, а в 1969 г. — его пространственная структура (рис. 1), Оказалось, что это необычное макроциклическое соеди­нение: его молекула устроена так, что представляет со­бой своеобразную ловушку для иона калия. Валиноми­цин способен захватывать этот ион в свою внутреннюю полость и сравнительно крепко удерживать его, Кроме того, удалось доказать, что валиномицин способен пере­носить ион калия через биологические мембраны в ор­ганизме.

Вещества, подобные валиномицину, относят к груп­пе мембранно-активных комплексонов, или ионофоров, соединений, совершивших переворот в ряде отраслей человеческого знания. Вскоре за валиномицином были найдены и другие подобные вещества природного про­исхождения: нонактин, эннатин и г. д. Все они пред­ставляют собой нейтральные макроциклические соеди­нения, обладающие удивительной способностью эффек­тивно связывать ионы. Сами молекулы таких соедине­ний нейтральны, а вот ионы, включенные во внутрен­нюю полость молекулы-носителя, удерживаются там благодаря взаимодействию с несколькими полярными группировками, входящими в состав макроцикла. Ком­плексы, образуемые нейтральными макроциклами с ионами металла, заряжены, но ионы в них экранированы от взаимодействия, с растворителем и противоионами (ионами противоположного знака). Все это придает та­ким комплексам особые, уникальные свойства: способ­ность растворяться в неполярных растворителях, в пер­вую очередь в жирах, проникать сквозь биологические и искусственные липидные мембраны.

Советская школа химиков — основательница этого нового научного направления. Советские биоорганики, изучающие ионофоры природного происхождения и мо­лекулярные механизмы действия биологических мем­бран, занимают ведущее место в мире. Благодаря от­крытию ионофоров сделай новый, принципиально важ­ный шаг в решении на молекулярном уровне сложней­шего вопроса физико-химической биологии — в позна­нии механизма переноса ионов через биологические мембраны. Исследование и применение ионофоров позволили Ю. А. Овчинникову разработать исключительно важную теорию двух механизмов переноса ионов через биологические мембраны: с помощью ионофоров и посредством передвижения ионов по специальным встроен­ным в мембрану молекулярным каналам. Природа этих каналов сложнее, чем природа ионофоров, но принци­пы их построения сходны (рис. 2).

За эти выдающиеся фундаментальные открытия ака­демик Ю. А. Овчинников и член-корреспондент АН СССР В. Т. Иванов были в 1978 г. удостоены Ленин­ской премии.

Интерес к ионофорам во всем мире — велик. Совре­менники видят в этом научном направлении одну из важнейших страниц замечательной книги познания са­мых сокровенных тайн природы. Многочисленные науч­ные лаборатории, объединения, университеты, промыш­ленные фирмы и проектные организации включились в эту работу во многих странах. Как часто бывает в на­уке, впечатляющие успехи в области изучения ионофо­ров природного происхождения вызвали у химиков стремление смоделировать эти вещества, попробовать сконструировать модели попроще, но сохраняющие ос­новные черты природных ионофоров. Так возникла хи­мия синтетических макроциклов (макрогетероциклов).

Большинство полученных к настоящему времени синтетических ионофоров принадлежит к одному из двух типов. Первый из них — макроциклические полиэфиры. Подобные вещества называют краун-эфирами или коро­нами. Название было дано по внешнему сходству этих веществ со стилизованным изображением короны.

К другому типу синтетических ионофоров относятся макрогетеробициклические соединения, получившие на­именование криптандов (от греческого слова, означаю­щего пещеру, тайник).

Сейчас синтетических ионофоров получено очень много, и их число быстро растет, хотя все они в конеч­ном счете либо моноциклы, как краун-эфиры, либо би­циклические соединения, как криптанды. Среди них по­являются все более сложные структуры — плоды фан­тазии химических архитекторов и результат работы вир­туозов органического синтеза: «корзины», «щетки», «ось­миноги» и т. п. (рис. 3).

По устройству молекул и их свойствам краун-эфиры и криптанды похожи на валиномицин и его аналоги, по­этому их можно рассматривать как модели природных ионофоров. Они, конечно, дешевле и проще в изготовлении, хотя преуменьшать трудности их получения не стоит. Только химики конца XX в., вооруженные мощ­ной техникой, могут решать задачи синтеза, изучения механизма действия и путей применения макроциклов. Синтетическими ионофорами широко занимаются прак­тически в большинстве высокоразвитых стран мира: в СССР, США, ФРГ, Франции, Японии, Польше, Венгрии и др.

Макроциклические ионофоры природного происхож­дения и их синтетические аналоги широко используют в биологических исследованиях. Они позволяют решать не только важнейшие теоретические, но и чисто практиче­ские задачи. Например, на их основе в животноводстве были созданы эффективные добавки к кормам, которые регулируют обмен ионов и таким путем значительно улучшают усвоение корма животными. Некоторые ионо­форы оказались мощными пестицидами, высокоспеци­фичными и не загрязняющими окружающую среду. И здесь их действие связано с влиянием на ионный обмен, на проницаемость биологических мембран.

В последние годы начали вырисовываться новые очень перспективные области применения макроциклов, что вызвало большое внимание к ним не только хими­ческой, но и других отраслей промышленности. Их с успехом, применяют для экстракционного и хроматографического разделения ионов металла и солюбилизации солей в органической фазе; для разделения смесей цен­ных веществ, которые не удается разделить другими методами; для очистки отходов производства; в каче­стве специфических и высокоэффективных катализато­ров, позволяющих значительно понизить затрату энер­гии на осуществление химических процессов; как новые высокоэффективные и удобные реагенты; для разделе­ния стереоизомеров и воздействия на, пространственную специфичность химических реакций; для создания высо­коселективных ион-чувствительных датчиков и получе­нияионообменных и подобных им материалов.

Даже этот список возможных приложений химии макрогетероциклов впечатляет своей широтой и богат­ством возможностей. Использование этих реагентов приводит к разработке принципиально новых техноло­гических процессов, а значит — решению таких задач, которые раньше наука не могла решить. Вот лишь не­сколько примеров.

С конца 90-х годов прошлого века известно, что не­которые реакции, которые как будто должны идти, не проходят из-за пространственных затруднений, из-за не­благоприятного расположения в пространстве реагирую­щих группировок атомов. Классическим примером та­кой реакции была реакция омыления (гидролиза) слож­ного эфира орто-ортодиметилбензойной кислоты:

В этом случае метальные группы загромождают про­странство около карбометоксильной группы СООСН₃, не давая молекулам едкого кали к ней приблизиться, по­этому обычная и типичная для сложных эфиров реак­ция гидролиза, или омыления, не происходит.

Механизм реакции омыления эфиров довольно сло­жен, реакция проходит через несколько стадий, в ходе которых образуются ионы, ионные пары. В присутствии же макроциклов эта реакция осуществляется легко, эфир орто-ортодиметилбензойной кислоты омыляется почти со 100%-ным выходом:

Возникает вопрос: почему? Может быть, неверны пред­ставления о пространственных влияниях? Ответ прост­В присутствии макроцикла молекулу эфира атакуют не­сольватированные гндроксильные ионы. Они меньшего размера, чем сольватированные, и поэтому атака удает­ся. Таким образом, удалось обойти пространственные препятствия, уменьшить объем атакующего реагента. Такой же подход можно использовать и в других реак­циях. Больше тою, такого типа процессы поддаются ма­тематическому анализу!

Окисление органических веществ всегда было слож­ной задачей. Как правило, эта реакция сопровождает­ся побочными процессами, а отсюда — невыгодность та­ких технологических операций. А в присутствии макро-циклов окисление происходит гладко и почти со 100%-ным выходом — благодаря тому, что макроцик­лы комплексуют катион, и химическую атаку осуществ­ляет несольватированный анион (в то время как дей­ствие сольватироваиных анионов не специфично и за­висит от степени сольватации):

Благодаря использованию краун-эфиров или других макроциклов легче стало получать некоторые фторорга­нические соединения, что еще недавно было очень слож­ным делом. Вот схемы двух реакций, ставших возмож­ными только потому, что краун-эфиры захватывают В свою внутреннюю полость ионы калия, и анионы фтора могут атаковать соответствующее вещество (без краун-эфира этот процесс затруднен). Ионная реакция заме­ны хлора на фтор проходит легко:

Как видим, огромные возможности, макроциклов позволяют создавать принципиально нозые химико-тех­нологические процессы.

Теперь, когда читатель получил общее представле­ние об этих необычных соединениях, можно объяснить те «чудеса», с описания которых мы начали свой рас­сказ. Сернокислый барий растворился в воде потому, что к нему был добавлен краун-эфир, хорошо комплек­сующий ион бария. Этот ион захватывается во внутрен­нюю полость молекулы краун-эфира, и образуется ион­ная пара: роль катиона в ней играет барий вместе с макроциклом, в полости которого он находится («кон­тейнерный» катион), а роль аниона — SO₄^2-. Сам же краун-эфир в воде растворим, благодаря чему растворяется и «контейнерный» катион (рис. 4).

Не обошлось без синтетических ионофоров и во вто­ром примере — с бензолом и водой. Только в этом слу­чае был использован криптанд, обладающий споюсобно­стью захватывать в свою внутреннюю полость молеку­лы воды. В бензоле, следовательно, растворялась не сама вода, а своеобразный «пирожок» — кристанд с во­дяной начинкой (рис. 5).

Другой пример. Если осуществить реакцию обхва­та иона натрия криптандом (А), то образуется сложный катион (Б), который можно назвать «супертяжелым» катионом щелочного металла. Если бы взаимодействую­щий с ним анион был электроном, то такое соединение можно было бы назвать очень большим «щелочным ме­таллом» с низким потенциалом ионизации. Как показал французский химик Ж. М. Лен, такой «металл» должен обладать сильными окислительными свойствами и иметь почти свободный электрон. В эксперименте было пока­зано, криптанд (А) сильно увеличивает растворимость щелочных металлов во многих органических раствори­телях (например, бензоле, толуоле). При низкой исход­ной концентрации (А) растворы содержат катионы (Б) и сольватированные электроны, а также свободные лиганды (А). При дальнейшем растворении электроны ис­чезают и появляются анионы щелочных металлов (Na^—, например), которые можно рассматривать как, продукт окисления атома металла сольватированным анионом (Б).

Соли, содержащие катион (Б) и анион Na^—, выделе­ны. Это красивые блестящие, похожие на металл, кри­сталлы золотистого цвета.

В нашей стране работы в области макроцнклов идут во многих лабораториях и институтах. На Украине та­кие работы проводятся в Институте органической химии АН УССР; в Институте физико-органической химии и углехимии АН УССР, в Институте физической химии имени Л. В.Писаржевского АН УССР. Физико-химиче­ский инстиут АН УССР в Одессе — один из центров та­ких исследований, причем у нас проблемы химии макро­циклов составляют главное направление работы инсти­тута, охватывая все его отделы. Уже сейчас сделано не­мало нового и интересного как в области синтеза (по­лучение новых краун-эфиров, криптандов и им подоб­ных, веществ, изучение их стереохимии и свойств), так и в применении макроциклов на практике. Например, группа наших исследователей во главе с Н. Г. Лукьяненко осуществила «прививку» макроцикла на неорга­ническую матрицу. К кристаллической решетке неорганического вещества был химически присоединен краун-эфир. Ситуация напоминает гамак, повешенный между двумя деревьями. Такие краун-эфиры оказались хоро­шими катализаторами многочисленных химических ре-акций, причем катализаторами многократного действия и к тому же легко регенерирующими (рис. 6).

Заметим, что в этом проявилась аналогия с иммо­билизованными ферментами. Нетрудно понять, что та­кие новые системы составляют основу для оригиналь­ных видов хроматографии, новых типов молекулярных сит и т. д.

Можно без преувеличения сказать, что химия и тех­нология макроциклов — это та новая область знания, возникшая и развивающаяся на стыке ряда наук, кото­рая способна внести принципиальные изменения в са­мые различные технологические процессы.

Будущее химии макроциклов перспективно. Во-пер­вых, все шире будет развиваться и применяться сугубо теоретический подход к решению задач направленного синтеза ионофоров. Математическое моделирование спе­цифических макроциклов для комплексообразования с ионами и молекулами сейчас делает лишь первые шаги. Учет не только стерических (пространственных), но и влектронных факторов позволит значительно продвинуть­ся вперед в этом направлении. Моделирование, в свою очередь, откроет новую перспективу для синтеза.

Во-вторых, исключительно интересны разнообразные Новые возможности применения макроциклов. О некото­рых из них говорилось выше. Следует, однако, иметь в виду: то, что сделано до сих пор, — лишь самые пер­вые шаги на пути реального внедрения в науку и тех­нику макроциклов.Макроциклы будут играть ведущую роль в решении разнообразных задач — от создания минимизированных электронных схем до производства лекарств типа «магической пули», доставляемых си­стемой мембранного транспорта к пораженному органу.

В-третьих, для осуществления всех теоретических и практических целей следует ожидать большого разви­тия молекулярного конструирования (молекулярного дизайна) ионофорных структур (в том числе не только циклических) для решения задач комплексирования и переноса ионов и молекул. Расцвет синтеза таких струк­тур на основе молекулярного дизайна и математическое го моделирования еще впереди.

• ← Биологически активные пептиды и их будущее в медицине
• Микроорганизмы повреждают полимеры →