Настоящее и будущее химии макроциклов
А. В. БОГАТ СКИЙ,
академик АН УССР
Еще недавно то, о чем будет сказано ниже, могло казаться лишь фантазией. С юности мы усваиваем из школьного курса химии, что сернокислый барий в воде практически нерастворим, а бензол не смешивается с водой и всегда образует с ней двухфазную систему, но…
Представим себе, что мы находимся в современной химической лаборатории. Экспериментатор насыпает в стакан сернокислый барий, добавляет к нему обычную дистиллированную воду, немного какого-то белого порошка, и на наших глазах происходит удивительное событие: бариевая соль серной кислоты растворяется в водной среде. Вскоре на дне стакана не остается ни грана соли, раствор становится гомогенным. Экспериментатор берет другой стакан, наливает в него воду, добавляет к ней бензол и мы наблюдаем знакомые два слоя.. И снова добавляет в стакан какое-то вещество и опять на наших глазах происходит чудо: два слоя исчезают, образуется гомогенный раствор бензола в воде.
Чудес, конечно, не бывает. Экспериментатор демонстрировал достижения современной химии макроциклов, успешно развивающейся в последние годы. Именно макроциклы позволили провести эти красивые и на первый взгляд таинственные опыты.
В 1955 г. ученый из ФРГ Г. Брокманн открыл новый антибиотик — валиномицин. Этим веществом занялись в различных лабораториях мира, в том числе и в Москве. В лаборатории академика М. М. Шемякина (Институт биоорганической химии АН СССР) ими занялся молодой сотрудник, будущий академик, и вице-президент АН СССР Ю. А. Овчинников. В 1963 г. была установлена химическая формула валиномицина, а в 1969 г. — его пространственная структура (рис. 1), Оказалось, что это необычное макроциклическое соединение: его молекула устроена так, что представляет собой своеобразную ловушку для иона калия. Валиномицин способен захватывать этот ион в свою внутреннюю полость и сравнительно крепко удерживать его, Кроме того, удалось доказать, что валиномицин способен переносить ион калия через биологические мембраны в организме.
Строение антибиотика валиномицина…
Вещества, подобные валиномицину, относят к группе мембранно-активных комплексонов, или ионофоров, соединений, совершивших переворот в ряде отраслей человеческого знания. Вскоре за валиномицином были найдены и другие подобные вещества природного происхождения: нонактин, эннатин и г. д. Все они представляют собой нейтральные макроциклические соединения, обладающие удивительной способностью эффективно связывать ионы. Сами молекулы таких соединений нейтральны, а вот ионы, включенные во внутреннюю полость молекулы-носителя, удерживаются там благодаря взаимодействию с несколькими полярными группировками, входящими в состав макроцикла. Комплексы, образуемые нейтральными макроциклами с ионами металла, заряжены, но ионы в них экранированы от взаимодействия, с растворителем и противоионами (ионами противоположного знака). Все это придает таким комплексам особые, уникальные свойства: способность растворяться в неполярных растворителях, в первую очередь в жирах, проникать сквозь биологические и искусственные липидные мембраны.
Советская школа химиков — основательница этого нового научного направления. Советские биоорганики, изучающие ионофоры природного происхождения и молекулярные механизмы действия биологических мембран, занимают ведущее место в мире. Благодаря открытию ионофоров сделай новый, принципиально важный шаг в решении на молекулярном уровне сложнейшего вопроса физико-химической биологии — в познании механизма переноса ионов через биологические мембраны. Исследование и применение ионофоров позволили Ю. А. Овчинникову разработать исключительно важную теорию двух механизмов переноса ионов через биологические мембраны: с помощью ионофоров и посредством передвижения ионов по специальным встроенным в мембрану молекулярным каналам. Природа этих каналов сложнее, чем природа ионофоров, но принципы их построения сходны (рис. 2).
Схема, показывающая один из механизмов переноса ионов металлов через биологические мембраны…
За эти выдающиеся фундаментальные открытия академик Ю. А. Овчинников и член-корреспондент АН СССР В. Т. Иванов были в 1978 г. удостоены Ленинской премии.
Интерес к ионофорам во всем мире — велик. Современники видят в этом научном направлении одну из важнейших страниц замечательной книги познания самых сокровенных тайн природы. Многочисленные научные лаборатории, объединения, университеты, промышленные фирмы и проектные организации включились в эту работу во многих странах. Как часто бывает в науке, впечатляющие успехи в области изучения ионофоров природного происхождения вызвали у химиков стремление смоделировать эти вещества, попробовать сконструировать модели попроще, но сохраняющие основные черты природных ионофоров. Так возникла химия синтетических макроциклов (макрогетероциклов).
Большинство полученных к настоящему времени синтетических ионофоров принадлежит к одному из двух типов. Первый из них — макроциклические полиэфиры. Подобные вещества называют краун-эфирами или коронами. Название было дано по внешнему сходству этих веществ со стилизованным изображением короны.
К другому типу синтетических ионофоров относятся макрогетеробициклические соединения, получившие наименование криптандов (от греческого слова, означающего пещеру, тайник).
Сейчас синтетических ионофоров получено очень много, и их число быстро растет, хотя все они в конечном счете либо моноциклы, как краун-эфиры, либо бициклические соединения, как криптанды. Среди них появляются все более сложные структуры — плоды фантазии химических архитекторов и результат работы виртуозов органического синтеза: «корзины», «щетки», «осьминоги» и т. п. (рис. 3).
Полициклический, полиэдрический макроцикл…
По устройству молекул и их свойствам краун-эфиры и криптанды похожи на валиномицин и его аналоги, поэтому их можно рассматривать как модели природных ионофоров. Они, конечно, дешевле и проще в изготовлении, хотя преуменьшать трудности их получения не стоит. Только химики конца XX в., вооруженные мощной техникой, могут решать задачи синтеза, изучения механизма действия и путей применения макроциклов. Синтетическими ионофорами широко занимаются практически в большинстве высокоразвитых стран мира: в СССР, США, ФРГ, Франции, Японии, Польше, Венгрии и др.
Макроциклические ионофоры природного происхождения и их синтетические аналоги широко используют в биологических исследованиях. Они позволяют решать не только важнейшие теоретические, но и чисто практические задачи. Например, на их основе в животноводстве были созданы эффективные добавки к кормам, которые регулируют обмен ионов и таким путем значительно улучшают усвоение корма животными. Некоторые ионофоры оказались мощными пестицидами, высокоспецифичными и не загрязняющими окружающую среду. И здесь их действие связано с влиянием на ионный обмен, на проницаемость биологических мембран.
В последние годы начали вырисовываться новые очень перспективные области применения макроциклов, что вызвало большое внимание к ним не только химической, но и других отраслей промышленности. Их с успехом, применяют для экстракционного и хроматографического разделения ионов металла и солюбилизации солей в органической фазе; для разделения смесей ценных веществ, которые не удается разделить другими методами; для очистки отходов производства; в качестве специфических и высокоэффективных катализаторов, позволяющих значительно понизить затрату энергии на осуществление химических процессов; как новые высокоэффективные и удобные реагенты; для разделения стереоизомеров и воздействия на, пространственную специфичность химических реакций; для создания высокоселективных ион-чувствительных датчиков и полученияионообменных и подобных им материалов.
Даже этот список возможных приложений химии макрогетероциклов впечатляет своей широтой и богатством возможностей. Использование этих реагентов приводит к разработке принципиально новых технологических процессов, а значит — решению таких задач, которые раньше наука не могла решить. Вот лишь несколько примеров.
С конца 90-х годов прошлого века известно, что некоторые реакции, которые как будто должны идти, не проходят из-за пространственных затруднений, из-за неблагоприятного расположения в пространстве реагирующих группировок атомов. Классическим примером такой реакции была реакция омыления (гидролиза) сложного эфира орто-ортодиметилбензойной кислоты:
В этом случае метальные группы загромождают пространство около карбометоксильной группы СООСН3, не давая молекулам едкого кали к ней приблизиться, поэтому обычная и типичная для сложных эфиров реакция гидролиза, или омыления, не происходит.
Механизм реакции омыления эфиров довольно сложен, реакция проходит через несколько стадий, в ходе которых образуются ионы, ионные пары. В присутствии же макроциклов эта реакция осуществляется легко, эфир орто-ортодиметилбензойной кислоты омыляется почти со 100%-ным выходом:
Возникает вопрос: почему? Может быть, неверны представления о пространственных влияниях? Ответ простВ присутствии макроцикла молекулу эфира атакуют несольватированные гндроксильные ионы. Они меньшего размера, чем сольватированные, и поэтому атака удается. Таким образом, удалось обойти пространственные препятствия, уменьшить объем атакующего реагента. Такой же подход можно использовать и в других реакциях. Больше тою, такого типа процессы поддаются математическому анализу!
Окисление органических веществ всегда было сложной задачей. Как правило, эта реакция сопровождается побочными процессами, а отсюда — невыгодность таких технологических операций. А в присутствии макро-циклов окисление происходит гладко и почти со 100%-ным выходом — благодаря тому, что макроциклы комплексуют катион, и химическую атаку осуществляет несольватированный анион (в то время как действие сольватироваиных анионов не специфично и зависит от степени сольватации):
Благодаря использованию краун-эфиров или других макроциклов легче стало получать некоторые фторорганические соединения, что еще недавно было очень сложным делом. Вот схемы двух реакций, ставших возможными только потому, что краун-эфиры захватывают В свою внутреннюю полость ионы калия, и анионы фтора могут атаковать соответствующее вещество (без краун-эфира этот процесс затруднен). Ионная реакция замены хлора на фтор проходит легко:
Как видим, огромные возможности, макроциклов позволяют создавать принципиально нозые химико-технологические процессы.
Теперь, когда читатель получил общее представление об этих необычных соединениях, можно объяснить те «чудеса», с описания которых мы начали свой рассказ. Сернокислый барий растворился в воде потому, что к нему был добавлен краун-эфир, хорошо комплексующий ион бария. Этот ион захватывается во внутреннюю полость молекулы краун-эфира, и образуется ионная пара: роль катиона в ней играет барий вместе с макроциклом, в полости которого он находится («контейнерный» катион), а роль аниона — SO42-. Сам же краун-эфир в воде растворим, благодаря чему растворяется и «контейнерный» катион (рис. 4).
Условная схема захвата двухвалентного катиона Ва…
Не обошлось без синтетических ионофоров и во втором примере — с бензолом и водой. Только в этом случае был использован криптанд, обладающий споюсобностью захватывать в свою внутреннюю полость молекулы воды. В бензоле, следовательно, растворялась не сама вода, а своеобразный «пирожок» — кристанд с водяной начинкой (рис. 5).
Схема, показывающая возможность захвата молекулы воды во внутреннюю полость криптанда…
Другой пример. Если осуществить реакцию обхвата иона натрия криптандом (А), то образуется сложный катион (Б), который можно назвать «супертяжелым» катионом щелочного металла. Если бы взаимодействующий с ним анион был электроном, то такое соединение можно было бы назвать очень большим «щелочным металлом» с низким потенциалом ионизации. Как показал французский химик Ж. М. Лен, такой «металл» должен обладать сильными окислительными свойствами и иметь почти свободный электрон. В эксперименте было показано, криптанд (А) сильно увеличивает растворимость щелочных металлов во многих органических растворителях (например, бензоле, толуоле). При низкой исходной концентрации (А) растворы содержат катионы (Б) и сольватированные электроны, а также свободные лиганды (А). При дальнейшем растворении электроны исчезают и появляются анионы щелочных металлов (Na—, например), которые можно рассматривать как, продукт окисления атома металла сольватированным анионом (Б).
Соли, содержащие катион (Б) и анион Na—, выделены. Это красивые блестящие, похожие на металл, кристаллы золотистого цвета.
В нашей стране работы в области макроцнклов идут во многих лабораториях и институтах. На Украине такие работы проводятся в Институте органической химии АН УССР; в Институте физико-органической химии и углехимии АН УССР, в Институте физической химии имени Л. В.Писаржевского АН УССР. Физико-химический инстиут АН УССР в Одессе — один из центров таких исследований, причем у нас проблемы химии макроциклов составляют главное направление работы института, охватывая все его отделы. Уже сейчас сделано немало нового и интересного как в области синтеза (получение новых краун-эфиров, криптандов и им подобных, веществ, изучение их стереохимии и свойств), так и в применении макроциклов на практике. Например, группа наших исследователей во главе с Н. Г. Лукьяненко осуществила «прививку» макроцикла на неорганическую матрицу. К кристаллической решетке неорганического вещества был химически присоединен краун-эфир. Ситуация напоминает гамак, повешенный между двумя деревьями. Такие краун-эфиры оказались хорошими катализаторами многочисленных химических ре-акций, причем катализаторами многократного действия и к тому же легко регенерирующими (рис. 6).
Дибенз-18-краун-6…
Заметим, что в этом проявилась аналогия с иммобилизованными ферментами. Нетрудно понять, что такие новые системы составляют основу для оригинальных видов хроматографии, новых типов молекулярных сит и т. д.
Можно без преувеличения сказать, что химия и технология макроциклов — это та новая область знания, возникшая и развивающаяся на стыке ряда наук, которая способна внести принципиальные изменения в самые различные технологические процессы.
Будущее химии макроциклов перспективно. Во-первых, все шире будет развиваться и применяться сугубо теоретический подход к решению задач направленного синтеза ионофоров. Математическое моделирование специфических макроциклов для комплексообразования с ионами и молекулами сейчас делает лишь первые шаги. Учет не только стерических (пространственных), но и влектронных факторов позволит значительно продвинуться вперед в этом направлении. Моделирование, в свою очередь, откроет новую перспективу для синтеза.
Во-вторых, исключительно интересны разнообразные Новые возможности применения макроциклов. О некоторых из них говорилось выше. Следует, однако, иметь в виду: то, что сделано до сих пор, — лишь самые первые шаги на пути реального внедрения в науку и технику макроциклов.Макроциклы будут играть ведущую роль в решении разнообразных задач — от создания минимизированных электронных схем до производства лекарств типа «магической пули», доставляемых системой мембранного транспорта к пораженному органу.
В-третьих, для осуществления всех теоретических и практических целей следует ожидать большого развития молекулярного конструирования (молекулярного дизайна) ионофорных структур (в том числе не только циклических) для решения задач комплексирования и переноса ионов и молекул. Расцвет синтеза таких структур на основе молекулярного дизайна и математическое го моделирования еще впереди.